吉林中科：干細胞治療心肌梗死安全有效

自20世紀80年代以來，冠狀動脈造影技術以及血管鏡技術的應用和廣泛開展，使人們逐步發現了冠狀動脈內血栓形成的證據，并且明確了冠狀動脈內血栓形成是導致急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）的原因。進而形成了盡早開通梗死相關動脈、恢復有效心肌血流再灌注的治療原則。由此，STEMI的治療進入了以再灌注為主要目標的時期，本文簡介近30年來STEMI治療領域的重要進展。

1　急診心肌梗死治療的發展歷程

1.1　初識心肌梗死，明確血運重建的主要手段　自1912年James Herrick 首次描述了突發冠狀動脈阻塞（血凝塊）和最終導致心肌梗死的臨床特征以來，有關冠狀動脈血栓與急性心肌梗死（AMI）的關系爭論了半個多世紀。直至20世紀70年代末至80年代初，才明確冠狀動脈新鮮血栓是絕大多數透壁性AMI的原因。

　　近30年來，AMI的診斷和治療均取得了長足進步。對于STEMI，其治療的主要目的是使梗死相關冠狀動脈（簡稱靶血管）實現快速、完全、持續性再通和盡快恢復心肌組織水平的再灌注。通過藥物溶栓和心導管介入治療器械均可實現冠狀動脈血流的恢復，達到挽救瀕死心肌、改善左心室功能、縮小梗死范圍、降低死亡率的目的。距發病時間過長往往使許多患者喪失挽救心肌的機會，當心肌細胞發生嚴重損傷性水腫、壞死、炎性反應和毛細血管阻塞時，目前所有的治療手段均無法恢復組織灌流。因此，無論溶栓或冠狀動脈介入治療，實現早期快速的血運重建至關重要。

1.2　確立盡早就醫和轉運，實現早期血運重建　　早期靶血管有效開通并恢復組織再灌注是心肌梗死第一重要治療原則。2013年美國心臟協會（AHA）的STEMI指南將再灌注治療的時間窗定義為：溶栓為發病后6小時內實施；急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）為發病后12小時內實施（如12小時后仍有持續胸痛及ST 段抬高，則時間窗可延長至24小時）；對于接受直接PCI的患者，首次醫療接觸至介入治療干預（FMC-D）的目標時間≤90分鐘，與既往的入急診科至急診PCI開通靶血管時間（DTB）≤90分鐘相比，有效救治時間窗進一步縮短。若患者首次醫療接觸單位不具備PCI條件，應預估患者2小時內是否可轉運至上級醫院行PCI，若是，則應在30分鐘內將患者轉出（DIDO，door in door out ＜30min）；否則應在30分鐘內開始溶栓治療。

　　目前STEMI再灌注治療的時間窗延遲主要原因為：①患者因誤判病情或就醫意識薄弱而延遲救治；②院前急救系統和轉運體系不夠健全，120 急救車未能及時將STEMI患者轉運至就近的能夠快速實施再灌注治療的醫療單位，部分基層醫院溶栓治療后未能將患者及時轉運至可完成急診PCI 的大醫院；③院內STEMI治療臨床路徑不夠規范，患者到達能夠實施急診PCI的大醫院后亦被延誤救治，包括院內急診科、冠心病監護室（CCU）、導管室之間未開通綠色通道，自患者入急診科至溶栓時間（DTN）＞30分鐘，DTB＞90分鐘；④社會救助機制不夠健全，部分患者因費用問題而延誤診治。因此，AMI院前及院內急救的基本任務是：① 120急救體系應將患者安全、迅速地轉送至醫院，以便盡早實施再灌注治療；②基層醫院應盡早實施溶栓治療，其后將患者安全、迅速地轉送至能夠開展急診PCI的大醫院；③大醫院應實現院內急診科、導管室及CCU的“無縫連接”。總之，需建立和健全一個自患者發病地點（家庭、單位等）到120急救體系再到基層醫院或大醫院的急救網絡，且該網絡中的每一環節都能夠做到爭分奪秒，唯有此，才能為STEMI患者贏得搶救生命的時間。可喜的是，隨著醫學常識的普及宣傳、政府層面宏觀政策的支持、行業相關指南的制定和推廣、安全性更高的新型溶栓藥物的研發和應用以及急診PCI技術的日臻成熟，我國心肌梗死的總體住院死

亡率呈逐漸下降趨勢。

1.3　溶栓治療的應用　1984年美國哈佛大學醫學院附屬布列根和婦女醫院心血管中心最先發現溶栓藥物能夠提高STEMI患者的住院期生存率。溶栓治療具有快速、簡便、經濟、易操作的特點，在我國目前經濟和醫療資源分布尚不均衡的條件下，特別是對因各種原因無法及時接受直接PCI 治療的患者，溶栓治療仍是STEMI再灌注治療必不可少的重要手段。

　　溶栓藥物依據其化學結構的改進分為4個研發階段。第一代溶栓藥物以鏈激酶（SK）和尿激酶（UK）為代表，SK可促使游離的纖溶酶原轉變為纖溶酶溶解纖維蛋白，第一代溶栓藥物特點為溶栓能力強，缺點為特異性差、出血、過敏等。第二代溶栓藥物以組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）為代表，包括重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）、尿激酶原（pro-UK）等，此類藥物常與抗凝藥物聯合使用，特異性好，不良反應少。第三代溶栓藥物運用基因和蛋白質工程技術在其特異性溶栓等方面進行改造，代表藥物包括瑞替普酶（r-PA）、替奈普酶（TNK-tPA）等，特點為溶栓開通快速、有效、半衰期長等。第四代溶栓藥物主要為PAI-1抑制劑，從海洋微生物中提取，可抑制血小板脫顆粒，使血漿中t-PA濃度升高，增強溶栓活性。特點為可口服、藥物半衰期長、不良反應少，但目前仍處于實驗階段，尚未應用于臨床。

　　在歐美國家，AMI再灌注治療中溶栓與直接PCI的比例相當。國際上多項注冊研究顯示，雖然PCI治療近年來增長迅速，但仍有近40%的患者接受溶栓治療。1999～2005年中國進行的COMMIT研究顯示，未計劃行PCI、發病24小時內的STEMI患者中，僅有約半數（54%）患者接受了溶栓治療。CREATE研究（2001～2004年）中國資料顯示，接受PCI治療者為11.5%，接受溶栓治療者為52.5%，未行再灌注治療者為37.6%。溶栓治療患者中絕大多數（90%）應用非選擇性溶栓藥物，應用t-PA者僅占2.7%。2011年中國急性心肌梗死規范化救治Ⅰ期項目啟動，在納入的約4400例STEMI患者中，接受直接PCI的比例已達82%，接受溶栓治療者為4%。其主要研究者霍勇教授指出，我國醫療資源分布不均衡，很多地區不能開展急診PCI，基層醫院應更多進行溶栓治療，溶栓治療在STEMI 救治中仍具有重要地位，尤其是在經濟不發達地區。

1.4　急診PCI的應用　1983年Hartzler等首先將PCI用于STEMI的再灌注治療，開始了STEMI介入治療的新篇章。Massel等于2003年在Lancet雜志發表的一項薈萃分析證實，急診PCI在有效性與安全性方面均優于溶栓治療，可以使STEMI患者病死率下降40%。相較于溶栓治療，急診PCI具有起效迅速、療效確實，且判定直觀、再灌注成功率高和不良反應少等優勢，發揮立竿見影的效果，挽救了無數患者的生命，成為目前治療STEMI最有效的方法。但早期AMI 救治中冠狀動脈支架術并未被廣泛應用，主要原因是早期支架的材料、設計、釋放技術不夠先進，抗血小板藥物的療效和安全性不夠理想等，導致支架置入后潛在的支架內血栓風險增加。隨著支架釋放技術（如高壓擴張技術）、雙重抗血小板治療藥物（阿司匹林）和高效ADP受體拮抗劑以及血小板糖蛋白Ⅱ b/ Ⅲ a受體抑制劑的應用，目前急性支架內血栓形成的發生率已降低至1% 以下。近年來，藥物洗脫支架（DES）的應用進一步降低了支架內再狹窄的發生率，因此在STEMI急診PCI中DES的應用已成為常規。2013年AHA STEMI指南將DES與裸金屬支架（BMS）同等推薦（Ⅰa）。2014經導管心血管治療（TCT）年會發布的中國BRIGHT研究（2012～2013年完成）共入選1925例接受直接PCI的STEMI患者，96.5%的患者接受了冠狀動脈支架術，其中99.4%的患者應用了DES。

1.5　溶栓和PCI的合理結合　近年AHA及歐洲心臟病學會（ESC）最新指南均推薦直接PCI作為STEMI患者再灌注治療的首選策略（Ⅰa），而溶栓則是短時間內無法行直接PCI的重要補充治療手段。溶栓后是否應進行早期PCI仍有爭議。關于溶栓與PCI的結合，2013年AHA指南指出對于溶栓成功且臨床穩定的低危患者轉運PCI的指征需進一步研究，而2014年ESC血運重建指南推薦無PCI條件的醫院溶栓治療后判斷溶栓失敗可轉運至PCI醫院補救（Ⅰa），溶栓成功后3～24小時可行冠狀動脈造影檢查（Ⅰa）。

　　溶栓與PCI的結合經歷了3個歷史階段的論證。

　　第一階段：球囊擴張時代的溶栓后PCI。早期TAMI研究、Simoons研究、TIMI Ⅱa研究表明，溶栓后接受PCI患者不良事件發生率可能增加，因此不主張溶栓后立即行球囊擴張治療，建議在7～10天后行擇期冠狀動脈造影，若病變適宜可行球囊擴張治療。

　　第二階段：易化PCI。早期小規模BRAVE 研究、CAPITAL-AMI研究等均認為易化PCI可行，但較大規模的隨機對照試驗FINESSE研究提示易化PCI治療并不優于直接PCI。易化PCI在2007年及以后的AHA指南更新中推薦級別僅為Ⅱ b。

　　第三階段：溶栓后早期PCI。筆者曾提出，更早溶栓可提高易化PCI的療效，延長溶栓與PCI的時間間隔可減少嚴重出血事件。PCI的延遲可能帶來不利影響，但這種影響可能為早期溶栓再灌注所補償，至少對能夠接受早期溶栓而轉運PCI需等待較長時間的患者是可行方案。SIAM Ⅲ研究以及更大規模的CARESS-in-AMI研究結果表明，溶栓后立即轉運PCI組患者主要終點事件顯著降低，大出血和卒中的發生情況在兩組間無顯著差異。

　　總之，筆者認為，溶栓不是AMI再灌注治療的終點，而是再灌注策略的起點，是STEMI再灌注策略的一個啟動部分。

2　中國AMI治療30年主要專家貢獻回顧

　　高潤霖院士：①在國際上首次提出中國人群應用rt-PA 50mg靜脈溶栓治療（西方人群的半量）可取得良好效果，減少出血并發癥并節省經費；高院士主持的TUCC臨床試驗證實采用小劑量50mgrt-PA溶栓組患者的血管開通率明顯高于UK組。②在國內最早應用球囊擴張術治療STEMI并發心源性休克，使病死率顯著降低。胡大一教授：率先在國內倡導“冠心病急救綠色通道”救治新模式 ：①縮短患者入院時間。患者出現胸痛癥狀應立即呼叫“999”或“120”急救系統，盡早到醫院就診。②醫院組建綠色通道的機構和技術隊伍：急診室建立心血管專科醫師值班的“胸痛中心”；建立高水平、高質量的心導管室和全天24小時快速反應的醫護隊伍；先進的CCU。③先進的理念。先手術治療，后補辦住院手續，從而縮短患者自發病到接受治療的時間。④全程服務。與急救中心合作，確保患者及時轉運至具備冠心病急救能力的醫院；指導出院患者進行二級預防。

　　霍勇教授：①于2011年11月組織實施中國AMI救治項目。第一階段（1 期）：在15個省市選取有急診PCI資質的54家三級醫院作為試點，通過開展公眾宣教、醫師培訓、推進急救中心與醫院的協作、試點“胸痛中心”建設等舉措，提高了STEMI早期再灌注治療的比例，88%的患者接受了早期再灌注治療，其中約92%為最有效的直接PCI治療；明顯縮短了STEMI患者自發病到就診的時間，DTB時間也縮短至112分鐘；提高了BMS在直接PCI中的使用比例至25%；第二階段（2 期）即將在2015年第一季度啟動：在第一階段的53家三級醫院為核心的基礎上，醫院規模預計擴大至200家左右，更側重院外的急救網絡建設。②推動“胸痛中心”認證制度的開展，促進我國“胸痛中心”規范化建設。

　　韓雅玲院士：① AMI后室間隔穿孔聯合治療：率先對AMI合并室間隔穿孔患者實施經皮室間隔封堵及冠狀動脈支架聯合介入治療術，使其死亡率由外科手術的38%降低至14%，術后長期存活率達80%。② 2008年在國內最早開展聯合應用pro-UK溶栓和急診DES置入術救治STEMI患者。與單純急診PCI相比，靶血管早期開通率由21%提高至48%，術后不良事件由12.6%降至7%。③主持研發了移動式導管室，開展STEMI發病現場的急診PCI，獲得多項國際及國家專利。④主持了《軍隊急性心肌梗死規范化救治項目》，覆蓋全國24個省份的60家軍隊單位入選1400余例STEMI病例。沈陽軍區總醫院開展了心血管專科急診，對STEMI需行急診PCI的患者采用繞行CCU的方式使DTB時間縮短至90分鐘以內。

3　AMI介入救治相關技術不斷發展

3.1　血栓抽吸　隨著直接PCI相關研究的不斷進展，“多取出，少置入”的策略逐漸被大家接受。早期TAPAS研究顯示支架置入前行常規人工血栓抽吸治療可有效改善術后患者冠狀動脈血流，減少1年死亡風險。其后的INFUSE-AMI研究雖然未能證實血栓抽吸可減少AMI面積，但2012版ESC指南仍將常規血栓抽吸推薦級別定為Ⅱa，新近發布的TASTE 研究未能證實血栓抽吸的臨床獲益，因此2014年9月ESC指南中血栓抽吸不推薦常規使用但可以選擇性使用（Ⅱb）。為了合理使用和推廣血栓抽吸技術，中國醫師協會心血管內科醫師分會結合中國國情，組織專家編寫了《冠狀動脈血栓抽吸共識》草案。

3.2　新型DES在AMI中的運用　目前國產支架中的新型DES內皮祖細胞捕獲支架（Genous stent）、晶體藥物涂層支架（Mi-stent）、涂層可降解支架、生物完全可降解支架等有可能成為DES在STEMI患者中應用的新希望。

3.3　抗栓藥物治療的進步　近年來抗凝藥物比伐盧定成為業界關注和爭議的焦點，BRIGHT研究結果顯示，和肝素相比，不論是否加用糖蛋白Ⅱb/ Ⅲ a抑制劑，PCI術中及圍術期延時注射比伐盧定均可減少出血事件，且不增加支架內血栓發生率。BRIGHT研究與既往多項大規模研究結論一致，進一步證實了比伐盧定在平衡抗栓/ 出血危險因素方面的治療效果。

3.4　AMI新型急救設備及模式的研發　目前我國鄉鎮基層醫院尚難以開展介入診療技術，對于無法轉診的心血管危重患者缺少有效救治模式。此外在自然災害、大型社會活動或特殊任務現場的醫療安全保障水平亟待提高。沈陽軍區總醫院研發的國際首臺車載式移動C臂血管造影機系統，創建了STEMI現場介入快速救治的關鍵技術和診治原則，并通過陸、空、海多種途徑快速投放移動式導管室，建立了STEMI現場快速救治的新模式。

4　AMI救治展望

4.1　心血管疾病的預防和康復正逐步發展　AMI防治的最終目的是降低發病率和死亡率，血管再通治療只是AMI防治醫療鏈上的一個組成部分，做好預防和康復是其根本。因此，推動全社會重視心臟康復和二級預防觀念，并從專業和社會層面強化初級預防，是從源頭上減輕AMI對人們健康損害的關鍵。

4.2　AMI再灌注比率及救治水平將進一步提升　隨著中國STEMI第2、3期規范化救治項目的逐步推進，更多的STEMI患者將得到早期接受PCI的機會。PCI也將逐漸推廣到有條件的二級醫院或縣醫院。基層醫院盡早開展溶栓、120系統協助轉運、大醫院開展溶栓后介入的模式將進一步普及完善。

4.3　干細胞移植　干細胞移植作為一種新療法正日益受到關注，該方法旨在保存或再生缺血心肌，逆轉心室重構。但目前干細胞治療能否誘導分化為心肌或心肌樣細胞，達到理想的治療效果尚無定論。急診PCI 后何時、何條件下進行何種細胞移植治療能夠獲得最大的臨床獲益有待確認。盡管干細胞治療還有很長的路要走，但積極而慎重的探索終將找到出路。

參考文獻略

聲明：轉載請注明出處來源：《中國醫學前沿雜志（電子版）

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