吉林中科：干細(xì)胞治療腦出血的最新進(jìn)展報(bào)告

干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，給多種疾病的防控帶來(lái)了新局面。近期，有讀者多次在平臺(tái)留言，希望了解干細(xì)胞治療腦出血后遺癥的進(jìn)展。 1 腦出血疾病簡(jiǎn)述 腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是出血性腦卒中最常見(jiàn)的亞型[1]，占急性腦血管疾病（中風(fēng)）的20%-30%，也有報(bào)道是腦出血占中風(fēng)的10%-27%[2]。高血壓是自發(fā)性ICH 的主要原因，ICH 在急性期死亡率為30%-40%，大多數(shù)幸存者都伴有持續(xù)性、嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，給家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)[3]。 腦部少量出血可以選擇保守治療，但是的臨床實(shí)踐證明，腦出血患者的年齡越大，手術(shù)治療預(yù)后效果就越差[12]，因此需要聯(lián)合更好的治療手段，從而提高手術(shù)的治療效果和減少腦出血所導(dǎo)致的嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的后遺癥。故尋求腦出血更有效的綜合治療方案意義重大。 2 干細(xì)胞治療腦出血疾病 實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)了神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）對(duì)腦損傷，腦卒中，遺傳性和退行性疾病的巨大治療潛力 （2.1）間充質(zhì)干細(xì)胞能有效治療中風(fēng) MSCs具有多重生物學(xué)功能，既能抑制免疫反應(yīng)消除炎癥，還能分泌大量的營(yíng)養(yǎng)性細(xì)胞因子。MSCs對(duì)損傷的組織進(jìn)行修復(fù)，不在于其分化為組織器官的細(xì)胞（自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能涉及分化機(jī)制），而是通過(guò)分泌細(xì)胞因子，減少炎癥、減少組織細(xì)胞的凋亡、消除纖維化、促進(jìn)內(nèi)源性組織器官的干祖細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到修復(fù)組織器官的效果[15-20]。我國(guó)多個(gè)臨床研究證明自體骨髓MSCs能有效改善腦出血患者的病情，改善神經(jīng)功能。 （2.2）MSCs的作用機(jī)制 目前認(rèn)為 MSCs治療腦卒中的可能作用機(jī)制可能有：①分泌多種營(yíng)養(yǎng)性細(xì)胞生長(zhǎng)因子，包括堿性成纖維生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，有神經(jīng)保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)支持作用[35-37]；②激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化[38]；③抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[39-41]；④促進(jìn)軸突和髓鞘的再生[42]；⑤MSCs 促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖而新生血管，形成一個(gè)長(zhǎng)期持久的功能性血管網(wǎng)絡(luò)，重建血液循環(huán)[37, 43-45]；⑥免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，有利于消除出血部位的腦水腫，減少炎癥因子水平，從而減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷和壞死[21, 46-48]。 （2.3）注射方式 干細(xì)胞體內(nèi)移植一般可通過(guò)以下四種方式實(shí)現(xiàn)。 ①外周靜脈滴注。這是最常見(jiàn)的輸入方式，簡(jiǎn)單和便利，不良反應(yīng)極少。 實(shí)驗(yàn)顯示靜脈注射MSCs同樣能有效地治療腦出血，保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)腦神經(jīng)功能的恢復(fù)[55]。改善亞急性期腦出血所致的神經(jīng)功能缺損，改善運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能[56]。病程一年以上的腦卒中患者，給與MSCs靜脈注射治療；干細(xì)胞移植組患者移植3個(gè)月后其上肢、下肢、感覺(jué)、平衡功能均較前改善，其中上肢運(yùn)動(dòng)、平衡功能改善尤其顯著 (P<0.001)[57]。 ②頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)注入移植。MSC頸動(dòng)脈注射治療大腦中動(dòng)脈栓塞，24小時(shí)后，核磁共振成像（MRI）顯示MSC能穿過(guò)血腦屏障，遷移到大腦皮層、皮質(zhì)下白質(zhì)層、紋狀體、腦干部位，甚至觀察到MSC能遷移到對(duì)側(cè)大腦[58]。但是，頸動(dòng)脈注射MSCs需要把握好注射劑量和速度，否則容易引起細(xì)胞團(tuán)栓塞，因此臨床上極少采用這種輸入方式。 ③立體定向靶點(diǎn)注射。局部微注射人骨髓MSC到大腦紋狀體部位，72天后，依然能檢測(cè)到人骨髓MSCs的存在，而且MSC能遷移至胼胝體和大腦皮層[59]。大腦右側(cè)尾狀核局部注射MSCs，4周后大腦多個(gè)部位均可以檢測(cè)MSCs的存在，而且發(fā)現(xiàn)MSCs在大腦的遷移，偏好于沿著血管的走向[60]。 在MSCs治療腦癱的臨床研究中，研究者評(píng)價(jià)了鞘內(nèi)注射聯(lián)合腦實(shí)質(zhì)微注射MSCs治療腦癱的可行性和有效性；所有患者的總運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分均有不同程度的提高，但腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微注射并未帶來(lái)額外的益處；研究者只是觀察到短暫的低溫和傷口疼痛，但沒(méi)有更嚴(yán)重的不良事件[61]。 骨髓MSCs在大腦缺血區(qū)域周邊局部注射治療中風(fēng)（發(fā)病超過(guò)6個(gè)月）的臨床研究，共18名患者，所有患者不開(kāi)展康復(fù)治療，經(jīng)過(guò)1年的觀察和評(píng)價(jià)（ESS、NIHSS、mRS和F-M總評(píng)分和運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分），各種評(píng)分得到改善；但是，所有的患者都出現(xiàn)了不同程度的由于局部注射導(dǎo)致的副作用（經(jīng)分析和MSC無(wú)關(guān)），包括頭疼、惡心嘔吐、抑郁、肌張力增高、疲勞、血糖升高、C反應(yīng)蛋白升高[31]。 所以，謹(jǐn)慎考慮腦局部微注射MSC這種治療方式！ ④蛛網(wǎng)膜下腔穿刺注射（脊髓鞘內(nèi)）。MSCs的脊髓鞘內(nèi)注射常見(jiàn)于治療神經(jīng)病變類疾病，包括中風(fēng)、腦癱、自閉癥等，并且此技術(shù)亦可以應(yīng)用于大多數(shù)兒童（包括早產(chǎn)兒）。據(jù)報(bào)道，臍帶來(lái)源的MSCs鞘內(nèi)注射到8對(duì)伴有腦癱的雙胞胎患兒，所有患者間隔3-5天接受4次鞘內(nèi)注射，經(jīng)治療6個(gè)月后運(yùn)動(dòng)功能明顯改善[62]。 另一臨床研究顯示異體MSCs進(jìn)行靜脈和/或鞘內(nèi)注射，可以提高腦癱患兒的肌張力、力量、語(yǔ)言、記憶、認(rèn)知能力等[63]。全身麻醉下鞘內(nèi)注射MSCs時(shí)，會(huì)出現(xiàn)與輸注相關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)燒和嘔吐最常見(jiàn)，有推測(cè)發(fā)燒和嘔吐可能與全身麻醉有關(guān)，甚至出現(xiàn)比較嚴(yán)重的癲癇發(fā)作；但所有癥狀在72小時(shí)內(nèi)自發(fā)消退，在6個(gè)月的隨訪期內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)進(jìn)一步的并發(fā)癥。20例腦出血患者及時(shí)行手術(shù)清除血腫，在發(fā)病后2-6個(gè)月進(jìn)行干細(xì)胞鞘內(nèi)注射治療，6個(gè)月后對(duì)治療組和對(duì)照組進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)定和日常生活活動(dòng)能力評(píng)定，治療組在移植后6個(gè)月NIHSS評(píng)分顯著降低（P<0.05），BaRhel指數(shù)顯著升高（P<0.05）[64]。 這些結(jié)果說(shuō)明MSCs局部移植治療可以一定程度地降低患者神經(jīng)功能缺損，提高患者運(yùn)動(dòng)功能和日常生活能力，改善急性腦卒中患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[65, 66]。 （2.4）注射時(shí)機(jī) MSCs治療的最主要目標(biāo)就是通過(guò)抑制免疫反應(yīng)和消除炎癥，從而借助分泌的多種營(yíng)養(yǎng)性細(xì)胞因子保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷和壞死，使得腦出血患者減少腦出血后遺癥的發(fā)生率和促進(jìn)康復(fù)。 ①急性期干預(yù)：急性期腦組織損傷后，損傷區(qū)域會(huì)迅速分泌的各類炎性介質(zhì)、興奮性毒性神經(jīng)遞質(zhì)，甚至產(chǎn)生大量氧自由基，而且腦出血急性期損傷部位血循環(huán)障礙，以及急性期神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌水平較低，因此急性期腦組織損傷將會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡。 ②亞急性期干預(yù)：有研究認(rèn)為移植的干細(xì)胞在急性期成活率低于亞急性期或晚期，發(fā)現(xiàn)卒中后 3 周左右進(jìn)行細(xì)胞移植，移植的細(xì)胞存活率最高[73, 74]。神經(jīng)干細(xì)胞是通過(guò)替代損傷或死亡的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮治療作用，因?yàn)槟X局部微環(huán)境對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的存活影響很大，故神經(jīng)干細(xì)胞適合亞急性期或者恢復(fù)期移植治療。 炎癥微環(huán)境同樣不利于MSCs發(fā)揮最佳作用，這就需要MSCs多次輸入治療，才能很好的發(fā)揮治療作用。已經(jīng)在其他疾病的臨床研究證明了多次輸入MSCs治療的效果優(yōu)于單次輸入，比如肝衰竭[75-77]和移植物抗宿主病（GVHD）[78]。目前MSCs治療腦部疾病，多是單次MSCs治療，導(dǎo)致長(zhǎng)期療效欠佳，加上輸入的MSCs并不能在體內(nèi)長(zhǎng)期存活，因此，多次MSCs輸入治療成為必然，有利于提高臨床治療效果。

上一篇：科技日?qǐng)?bào)：干細(xì)胞生成脂肪再造乳房用于臨床

下一篇：吉林中科：延緩衰老期限，喚醒干細(xì)胞勢(shì)在必行