吉林中科：干細胞，促進身體自我修復

未來某一天，新興的再生醫學領域可能會給心臟病和神經退行性疾病的治療帶來革命性變化，解決器官捐獻供體不足問題，完全恢復受損的肌肉、肌腱和其他組織。 研究人員發現，關鍵在于給身體提供一類由多種蛋白質、纖維或細胞組成的啟動元件，或者克隆已在成年患者體內發現的半特化的干細胞，從而使機體替換掉損傷的細胞。 人工干預可以使機體再生這些組織，在通常情況下，這是無法單獨依靠機體自身來完成的。這種使機體自我修復的治療方法，已經使一些患者生病的心臟開始恢復活力，并幫助外科醫生治療肌肉損傷。 1 干細胞治療心臟病 干細胞技術可能會徹底改變心臟病的治療方式 2009年初，邁克·瓊斯（Mike Jones）在美國路易斯維爾市的一家便利店里買了一份報紙，讀到一則新聞：當地一名醫生通過收集病人的自體干細胞，然后讓其增殖來治療心臟病。這樣一種前所未有的治療方法，借助了這些未成熟細胞的再生能力。 瓊斯當時65歲，患有充血性心力衰竭（congestive heart failure），他的心臟一直不能有效泵血。他聯系了新聞報道中的這位醫生，路易斯維爾大學的羅伯托·波利（Roberto Bolli）。2009年7月，瓊斯成為世界上第一位接受自體心臟干細胞移植療法的病人。 治療前，瓊斯幾乎不能爬樓梯，而如今他可以自如地劈柴，在自己9英畝（約36421平方米）的庭院中清理掉落的樹枝。他的“心臟射血分數”（ejection fraction，衡量心臟泵血功能的一個指標）已經從治療前的20%，提升到接受治療兩年之后的40%——這真是不可思議的改善，盡管目前的數值仍然低于正常水平（55%—70%）。 從那時起，已經有數百名心臟病患者接受了類似的治療，醫生從病人自己的心臟、骨髓或非親屬捐獻者身上提取干細胞，再回輸到病人體內，這些病人的情況都有所改善。 研究者認為，這些干細胞能夠構建出新的組織，并刺激其他細胞分裂。盡管我們仍需要研究，如何才能正確使用這些干細胞，但毋庸置疑，干細胞療法是完全可行的。將來，我們可以收集、培養并凍存我們自己的干細胞，以備不時之需。” 2 啟動心臟泵 過去40年間，科學家認為人體心臟是一個強大但容易受傷的動力泵。他們推斷，這可能是由于成人心臟不能產生新細胞，所以任何細胞的死亡都會對心臟造成不可挽回的損害。然而，一位科學家偶然在顯微鏡下，觀察到成人的心臟細胞可以分裂，而此后，對心臟組織樣本所做的碳同位素測年檢測也證實，成人心臟終生都能再生新的細胞，盡管更新速度比腸和皮膚慢很多。 目前，生物學家估計，心臟每年可以更新的細胞數量，超過心肌細胞總數（40億—50億個）的1%。同時，科學家還發現，這些新細胞來自心臟中成體細胞和干細胞的復制。 這些自體干細胞可以在一定程度上幫助心臟修復。比如在心臟病發作后，損傷部位周圍的干細胞會分化成新的心臟細胞，并刺激已有的心臟細胞分裂。然而，這種自我修復只能持續1周—2周，遠遠不足以替換一次典型的心臟病發作所損害的十幾億細胞。 因此，心臟病發作的結果就是造成大面積的、僵硬的疤痕組織（scar tissue）。就像汽車輪胎在破損處會膨出一樣，人體心臟也會在疤痕處膨出，從而導致這個本來效率很高的器官變成一個松垮無效的血泵。 干細胞治療是給心臟注入大量的自體修復細胞。動物實驗表明，一部分注入的干細胞會分化為成體細胞，但大多數細胞會在幾天內死亡。然而在細胞死亡之前，它們會分泌多種可以促進健康心臟細胞增殖的蛋白，并且分泌可以降解疤痕組織中膠原蛋白纖維的蛋白酶，從而促進心肌組織的再生。 通過一根接入冠狀動脈的導管，16名患者分別輸入了100萬心臟干細胞，另外7名患者接受了標準治療（使用β-受體阻滯藥和利尿劑）。4個月后，接受干細胞治療的患者的平均射血分數從最初的30.3%提高到38.5%，但接受標準治療的患者幾乎沒有改變（從30.1%到30.2%）。接受干細胞療法一年后，患者疤痕組織的平均重量下降了30%。 邁阿密大學的約書亞·黑爾（Joshua Hare）教授想弄清楚，心臟病患者到底可不可以耐受異體骨髓干細胞的移植，還是說會產生排斥反應。他對15名患者分別輸入自體骨髓干細胞，對另外15名患者則輸入異體骨髓干細胞。13個月后，兩組患者都沒有出現排斥反應，并且疤痕組織都減少了三分之一以上。相對于自體干細胞而言，老年患者更適宜于接受年輕捐獻者的干細胞，因為這些年輕的細胞還沒有受到多少“磨損”。 “到目前為止，我們還沒有辦法全部清除心臟病發作產生的疤痕組織，”黑爾說，“減少疤痕組織并代之以新生組織，就是我們現在所追求的目標。我覺得，我們將徹底改變心臟病的治療方式。” 3 “超級膠水”療法 利用天然膠黏劑，就可能使肌肉、肌腱甚至器官再生 多年來，無論是研究人體還是其他生物體，生物學家大多將注意力集中于細胞內部的活動，而忽略了機體內將細胞整合到一起的“膠水”。當研究人員開始深入研究細胞間的這些物質，即細胞外基質（extracellular matrix）時，他們開始意識到，這是一個十分復雜的動態系統。長期被忽略的細胞外基質不僅組成了維持動物組織和器官所必需的生物支架，以避免組織和器官溶解成一團糊狀，還能釋放信號分子，幫助機體進行自我修復。 在這種認識的基礎上，研究人員目前提出一種新的組織工程療法——讓天然生物支架發揮修復能力。這種方法是從豬等動物的天然組織中提取細胞外基質，然后將其植入嚴重內傷的病人體內。新植入的支架可能釋放信號分子，吸引半特化的干細胞從身體其他部位遷移到損傷處，填補缺損，進而分化成損傷處原有的特定組織。最終，這些植入的支架將被人體內的蛋白和纖維替代，完全清除外源植入的痕跡。 研究人員正在飛速地把這一設想變為現實。外科醫生已開始嘗試讓人體再生新的肌腱，他們希望，在不久的將來可以常規化地重建大塊肌肉組織，甚至器官。美國國防部成立了專家組，對在戰爭中因爆炸而導致胸部、手臂或腿部嚴重受傷的士兵進行治療。在這類研究中，美國國防部已投入了數千萬美元。 4 疤痕與再生 美國匹茲堡大學麥格溫再生醫學研究所副所長斯蒂芬·巴迪拉克（Stephen Badylak）為推進再生醫學領域的進步作出了重要貢獻，在這一點上，其他研究人員很少有人能與之比肩。巴迪拉克獲得醫學學士學位后，首先進入獸醫行業開始職業生涯，后來又獲得了病理學博士學位。 巴迪拉克相信，總有一天可以證明細胞外基質移植對于治療爆炸中的幸存者非常有益。他指出，哺乳動物的身體對受傷作出反應的方式很有限。對于小傷口，比如被紙張劃破的傷口，在炎癥細胞局部聚集、對抗感染并清除損傷組織后就會消失，很快就會被正常皮膚完全替代（不會產生疤痕）。 而另一方面，遭遇路邊炸彈襲擊而幸存下來的士兵，其體內某個特定肌肉群可能會損失20%—80%的肌肉組織。研究人員認為，在這樣嚴重受傷的情況下，身體再生組織，進行自我修復的能力已經不足以完全修復損傷，未修復處就會被密集的疤痕組織填滿。疤痕組織雖然能與周圍的存留組織相連接，但會導致組織功能喪失。在這種情況下，最佳選擇可能是截肢，并安裝假肢，以便使傷者獲得更大的運動能力。 巴迪拉克和同事利用細胞外基質移植療法，治療了80名肌肉重度損傷超過6個月的病人。經過高強度的物理治療，確保機體已經最大程度地替換掉受傷肌肉組織后，外科醫生重新切開傷口，取出已形成的疤痕組織，放入生物支架，并將其連接在周圍的健康組織上。 前期治療結果十分令人鼓舞.經過細胞外基質移植的治療后，研究人員對病人的肌肉進行活組織檢查（Biopsies）時，觀察到的結果與在動物實驗中所看到的生化變化完全一樣。如果所有后續結果都反應良好，巴迪拉克希望在今年晚些時候公布最初5名患者的治療結果。 5 打印器官的內部血管 要構建能正常工作的大型器官，研究人員需要找到一種在支架內部形成血管網絡的方法. TED大會上介紹的先進科技總能讓觀眾驚嘆。然而即使是按照TED的標準，2011年由威克弗里斯特再生醫學研究所的安東尼·阿達拉（Anthony Atala）發表的演講仍然令人震驚。阿達拉站在臺上演講時，身后一臺機器內部的電機——畫面顯示，電機正在反復“編織”，將實驗室培養的活細胞一層層地堆積在一個中央平臺上，電機的所有動作都基于一個高度精確的三維數字圖案。 這個過程稱為三維打印，它的工作原理類似于噴墨打印機，只不過噴墨打印機使用油墨，而這臺三維打印機使用了活細胞溶液。通過將人體細胞一層層地堆積起來，阿達拉的這臺機器最終“打印”出了一個真實大小的腎臟。這個過程就像人們利用個人的三維打印機制造出咖啡機的塑料零件一樣簡單。 直接而快速地制造器官的技術將非常受歡迎，僅在美國，就有105000多人等待著器官捐贈。 6 令人振奮的突破 賓夕法尼亞大學的博士后研究員喬丹·米勒（Jordan Miller）是這個項目組的主要研究者之一，米勒和同事對一款叫做RepRap的開源三維打印機進行了改進，使它能夠將一種以特殊比例混合的糖打印成直徑在1毫米到100微米之間的各種細絲。 該團隊利用這些細絲構建了理想的血管網絡結構模型，生成一個由糖構成的框架結構，并用一種生物相容性良好的聚合物覆蓋這一框架結構，防止糖過快溶解。接著，他們用細胞外基質和血管內皮細胞（endothelial cells）的混合物，包裹住整個結構。最后，用水沖洗掉糖分，留下的就是由活細胞構成的牢固血管。 接下來就該這些細胞發揮作用了。與在人體內的行為一樣，它們重新構建血管，使整個結構富有強度，甚至在稍大的血管末端，還能形成小的毛細血管。正如賓夕法尼亞大學組織微加工實驗室負責人克里斯托弗·陳（Christopher Chen）所說，“我們不必設計好完美的架構”，我們只需要讓細胞自己去填充細節。從本質上來說，人體能夠很好地接管一個接近完整的器官，并逐漸完善其功能。 參考資料（部分略） [1].Anthony Mathur,et al. The consensus of the Task Force of the European Society of Cardiology concerning the clinical investigation of the use of autologous adult stem cells for the treatment of acute myocardial infarction and heart failure: update 2016. Eur Heart J. 2017 Feb 15. [2].Intracoronary cardiosphere-derived cells for heart regeneration after myocardial infarction (CADUCEUS): a prospective, randomised phase 1 trial

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