吉林中科：干細胞治療腦出血的最新進展報告

干細胞技術的發展，給多種疾病的防控帶來了新局面。近期，有讀者多次在平臺留言，希望了解干細胞治療腦出血后遺癥的進展。 1 腦出血疾病簡述 腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是出血性腦卒中最常見的亞型[1]，占急性腦血管疾病（中風）的20%-30%，也有報道是腦出血占中風的10%-27%[2]。高血壓是自發性ICH 的主要原因，ICH 在急性期死亡率為30%-40%，大多數幸存者都伴有持續性、嚴重的神經功能缺損，給家庭和社會造成沉重的負擔[3]。 腦部少量出血可以選擇保守治療，但是的臨床實踐證明，腦出血患者的年齡越大，手術治療預后效果就越差[12]，因此需要聯合更好的治療手段，從而提高手術的治療效果和減少腦出血所導致的嚴重影響生活質量的后遺癥。故尋求腦出血更有效的綜合治療方案意義重大。 2 干細胞治療腦出血疾病 實驗研究結果證實了神經干細胞（NSCs）對腦損傷，腦卒中，遺傳性和退行性疾病的巨大治療潛力 （2.1）間充質干細胞能有效治療中風 MSCs具有多重生物學功能，既能抑制免疫反應消除炎癥，還能分泌大量的營養性細胞因子。MSCs對損傷的組織進行修復，不在于其分化為組織器官的細胞（自體間充質干細胞治療可能涉及分化機制），而是通過分泌細胞因子，減少炎癥、減少組織細胞的凋亡、消除纖維化、促進內源性組織器官的干祖細胞的增殖，從而達到修復組織器官的效果[15-20]。我國多個臨床研究證明自體骨髓MSCs能有效改善腦出血患者的病情，改善神經功能。 （2.2）MSCs的作用機制 目前認為 MSCs治療腦卒中的可能作用機制可能有：①分泌多種營養性細胞生長因子，包括堿性成纖維生長因子、腦源性神經營養因子、神經生長因子和血管內皮生長因子等，有神經保護、營養支持作用[35-37]；②激活內源性神經干細胞的增殖分化[38]；③抑制神經細胞凋亡[39-41]；④促進軸突和髓鞘的再生[42]；⑤MSCs 促進微血管內皮細胞增殖而新生血管，形成一個長期持久的功能性血管網絡，重建血液循環[37, 43-45]；⑥免疫調節和抗炎作用，有利于消除出血部位的腦水腫，減少炎癥因子水平，從而減少神經細胞的損傷和壞死[21, 46-48]。 （2.3）注射方式 干細胞體內移植一般可通過以下四種方式實現。 ①外周靜脈滴注。這是最常見的輸入方式，簡單和便利，不良反應極少。 實驗顯示靜脈注射MSCs同樣能有效地治療腦出血，保護腦神經細胞，促進腦神經功能的恢復[55]。改善亞急性期腦出血所致的神經功能缺損，改善運動和認知功能[56]。病程一年以上的腦卒中患者，給與MSCs靜脈注射治療；干細胞移植組患者移植3個月后其上肢、下肢、感覺、平衡功能均較前改善，其中上肢運動、平衡功能改善尤其顯著 (P<0.001)[57]。 ②頸內動脈內注入移植。MSC頸動脈注射治療大腦中動脈栓塞，24小時后，核磁共振成像（MRI）顯示MSC能穿過血腦屏障，遷移到大腦皮層、皮質下白質層、紋狀體、腦干部位，甚至觀察到MSC能遷移到對側大腦[58]。但是，頸動脈注射MSCs需要把握好注射劑量和速度，否則容易引起細胞團栓塞，因此臨床上極少采用這種輸入方式。 ③立體定向靶點注射。局部微注射人骨髓MSC到大腦紋狀體部位，72天后，依然能檢測到人骨髓MSCs的存在，而且MSC能遷移至胼胝體和大腦皮層[59]。大腦右側尾狀核局部注射MSCs，4周后大腦多個部位均可以檢測MSCs的存在，而且發現MSCs在大腦的遷移，偏好于沿著血管的走向[60]。 在MSCs治療腦癱的臨床研究中，研究者評價了鞘內注射聯合腦實質微注射MSCs治療腦癱的可行性和有效性；所有患者的總運動功能評分均有不同程度的提高，但腦實質內微注射并未帶來額外的益處；研究者只是觀察到短暫的低溫和傷口疼痛，但沒有更嚴重的不良事件[61]。 骨髓MSCs在大腦缺血區域周邊局部注射治療中風（發病超過6個月）的臨床研究，共18名患者，所有患者不開展康復治療，經過1年的觀察和評價（ESS、NIHSS、mRS和F-M總評分和運動功能評分），各種評分得到改善；但是，所有的患者都出現了不同程度的由于局部注射導致的副作用（經分析和MSC無關），包括頭疼、惡心嘔吐、抑郁、肌張力增高、疲勞、血糖升高、C反應蛋白升高[31]。 所以，謹慎考慮腦局部微注射MSC這種治療方式！ ④蛛網膜下腔穿刺注射（脊髓鞘內）。MSCs的脊髓鞘內注射常見于治療神經病變類疾病，包括中風、腦癱、自閉癥等，并且此技術亦可以應用于大多數兒童（包括早產兒）。據報道，臍帶來源的MSCs鞘內注射到8對伴有腦癱的雙胞胎患兒，所有患者間隔3-5天接受4次鞘內注射，經治療6個月后運動功能明顯改善[62]。 另一臨床研究顯示異體MSCs進行靜脈和/或鞘內注射，可以提高腦癱患兒的肌張力、力量、語言、記憶、認知能力等[63]。全身麻醉下鞘內注射MSCs時，會出現與輸注相關的不良反應，發燒和嘔吐最常見，有推測發燒和嘔吐可能與全身麻醉有關，甚至出現比較嚴重的癲癇發作；但所有癥狀在72小時內自發消退，在6個月的隨訪期內沒有出現進一步的并發癥。20例腦出血患者及時行手術清除血腫，在發病后2-6個月進行干細胞鞘內注射治療，6個月后對治療組和對照組進行神經功能缺損程度評定和日常生活活動能力評定，治療組在移植后6個月NIHSS評分顯著降低（P<0.05），BaRhel指數顯著升高（P<0.05）[64]。 這些結果說明MSCs局部移植治療可以一定程度地降低患者神經功能缺損，提高患者運動功能和日常生活能力，改善急性腦卒中患者的臨床癥狀，提高生活質量，減輕家庭和社會負擔[65, 66]。 （2.4）注射時機 MSCs治療的最主要目標就是通過抑制免疫反應和消除炎癥，從而借助分泌的多種營養性細胞因子保護腦神經細胞，減少神經細胞的損傷和壞死，使得腦出血患者減少腦出血后遺癥的發生率和促進康復。 ①急性期干預：急性期腦組織損傷后，損傷區域會迅速分泌的各類炎性介質、興奮性毒性神經遞質，甚至產生大量氧自由基，而且腦出血急性期損傷部位血循環障礙，以及急性期神經營養因子分泌水平較低，因此急性期腦組織損傷將會導致神經細胞的壞死和凋亡。 ②亞急性期干預：有研究認為移植的干細胞在急性期成活率低于亞急性期或晚期，發現卒中后 3 周左右進行細胞移植，移植的細胞存活率最高[73, 74]。神經干細胞是通過替代損傷或死亡的神經細胞發揮治療作用，因為腦局部微環境對神經干細胞的存活影響很大，故神經干細胞適合亞急性期或者恢復期移植治療。 炎癥微環境同樣不利于MSCs發揮最佳作用，這就需要MSCs多次輸入治療，才能很好的發揮治療作用。已經在其他疾病的臨床研究證明了多次輸入MSCs治療的效果優于單次輸入，比如肝衰竭[75-77]和移植物抗宿主病（GVHD）[78]。目前MSCs治療腦部疾病，多是單次MSCs治療，導致長期療效欠佳，加上輸入的MSCs并不能在體內長期存活，因此，多次MSCs輸入治療成為必然，有利于提高臨床治療效果。

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