進(jìn)展丨干細(xì)胞治療卵巢早衰 看這一篇就夠了

卵巢是人類孕育新生命的暖房，然而有一部分女性還在育齡期，就出現(xiàn)卵巢功能早衰導(dǎo)致不孕，失去繁衍生命的可能。卵巢功能早衰（premature ovarian failure,POF）是指女性40歲之前由于多種病因出現(xiàn)卵巢萎功能衰竭，被認(rèn)為是導(dǎo)致不孕的“不治之癥”。 該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是指: 40歲以前出現(xiàn)至少4個(gè)月以上閉經(jīng), 并有2次或以上血FSH>40U/L ( 兩次檢查間隔1個(gè)月以上) , 雌二醇<73.2pmol/L。這種疾病的發(fā)病率在育齡女性中超過(guò)１％，且近年來(lái)呈上升和年輕化趨勢(shì)。 卵巢早衰對(duì)女性生殖健康的兩大威脅主要是雌激素水平降低及生育能力喪失，雌激素水平降低增加了女性患骨質(zhì)酥松和冠心病的危險(xiǎn)。而處于生育期的女性提早閉經(jīng)、生育能力喪失，容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等心理問(wèn)題。 隨著干細(xì)胞研究的進(jìn)展，為人類認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生發(fā)展及開(kāi)拓新的治療方法提供了一條嶄新的途徑。干細(xì)胞治療在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域獲得了很大的進(jìn)步，部分研究成果已開(kāi)始在腫瘤疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等多種臨床試驗(yàn)中得到應(yīng)用，在臨床研究方面也獲得了許多臨床數(shù)據(jù)，發(fā)表了許多干細(xì)胞臨床研究與應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道。 目前研究與應(yīng)用較多的數(shù)成體干細(xì)胞，如造血干細(xì)胞骨髓移植等成功治療白血病、地中海貧血病已經(jīng)有10多年的歷史，成體干細(xì)胞廣泛存在于人體全身組織，易分離培養(yǎng)、擴(kuò)增，免疫原性低，具有強(qiáng)大的遷移、免疫調(diào)節(jié)能力，對(duì)于修復(fù)組織缺陷及組織工程中作為種子細(xì)胞等方面都具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)已在細(xì)胞治療、基因治療及組織工程等領(lǐng)域被廣泛地研究與應(yīng)用。 目前研究較多的MSCs來(lái)源包括：骨髓來(lái)源、臍帶來(lái)源、外周血來(lái)源、胎盤(pán)來(lái)源、脂肪來(lái)源及羊水來(lái)源等。以下是小編按照不同來(lái)源的干細(xì)胞來(lái)例舉這一技術(shù)目前的進(jìn)展階段。 1 骨髓干細(xì)胞 So-miaH等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將BMSC移植至環(huán)磷酰胺 (CTX) 化療大鼠, 發(fā)現(xiàn)卵巢體積、各級(jí)卵泡數(shù)等都比化療后未移植的明顯增加（下圖）, 因此推斷BMSC移植可以治療化療導(dǎo)致的卵巢損害, BMSC可能通過(guò)分化成特定的細(xì)胞類型并分泌VEGF從而影響卵巢重建。 骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞存在以下問(wèn)題:隨著年齡增長(zhǎng), 干細(xì)胞數(shù)目會(huì)明顯下降, 增殖分化能力減退; 不易取材, 屬侵襲性操作; 制備過(guò)程不容易質(zhì)控; 移植給異體可能引起免疫反應(yīng)，這些都使得骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用受到限制。 2 臍帶干細(xì)胞 1991年McElreavey KD首次報(bào)道從人臍帶的華通膠 (Wharton's Jelly) 中分離并培養(yǎng)到了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(umbilical cord mesenchymal stem cells, UCMSC) 。臍帶MSCs具有與骨髓MSCs類似的生物學(xué)特征，然而其在增殖能力、分化能力等方面優(yōu)于骨髓來(lái)源MSCs，同時(shí)兩者在細(xì)胞因子的分泌上亦有所不同。 其中臍帶的來(lái)源較為廣泛，并且相對(duì)骨髓而言取材明顯便利，屬于醫(yī)療廢棄物，對(duì)供者無(wú)不良影響，同時(shí)異體移植無(wú)免疫排斥或排斥較弱，因此在臨床應(yīng)用上具有廣闊的前景。 目前臍帶MSCs已被用于針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、帕金森綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎損傷、失代償期肝硬化、肝衰竭等領(lǐng)域的研究治療，并且還可以作為基因治療的載體細(xì)胞。 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院呂曉丹通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，通過(guò)注射臍帶MSCs能明顯提高卵巢儲(chǔ)備能力，細(xì)胞的增殖能力和生育能力。 南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心與中科院遺傳與發(fā)育所戴建武再生醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作，于2015年在國(guó)際上率先開(kāi)展臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)卵巢早衰合并不孕癥臨床研究，戴建武團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了可注射智能型膠原支架材料結(jié)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，用于卵巢功能重建。 兩年來(lái)，該臨床研究已入組患者23人，隨訪發(fā)現(xiàn)9位患者有優(yōu)勢(shì)卵泡活動(dòng)，已有2位患者獲得臨床妊娠，另有2位患者已經(jīng)獲得可移植胚胎，正在準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜等待移植。 3 脂肪干細(xì)胞 脂肪干細(xì)胞 (ADSCs) 是發(fā)現(xiàn)較晚的一種成體干細(xì)胞。ADSCs最初是通過(guò)培養(yǎng)來(lái)源于抽脂技術(shù)的脂肪組織而發(fā)現(xiàn)得到的, 其取材較為方便, 受到各個(gè)研究機(jī)構(gòu)的青睞。ADSCs具有抗氧化、消炎的作用。ADSC表達(dá)并分泌多種造血細(xì)胞因子，包括巨噬細(xì)胞克隆刺激因子和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。并且分泌細(xì)胞凋亡和血管生成因子，包括VEGF、HGF和TGF-β，在缺氧條件下，VEGF分泌增加，內(nèi)皮細(xì)胞增加。毛細(xì)血管密度也增加，局部灌流量增加。 國(guó)內(nèi)有學(xué)者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ADSCs經(jīng)卵巢原位注射和尾靜脈移植1周及1月后，卵巢組織中空泡及閉鎖卵泡明顯減少，顆粒細(xì)胞數(shù)量增多且呈放射狀整齊排列，各級(jí)卵泡數(shù)目增多，竇狀卵泡明顯增多，可見(jiàn)很多排卵前卵泡，間質(zhì)纖維化程度減輕，卵泡生長(zhǎng)活躍，透明帶較清晰，顆粒細(xì)胞層次多，卵泡液含量增多，黃體數(shù)量多，發(fā)育良好，證明脂肪干細(xì)胞對(duì)卵巢早衰有一定的治療作用，在臨床應(yīng)用方面具有潛在價(jià)值。 經(jīng)過(guò)干細(xì)胞治療1周及1月后排卵變化，治療組排卵數(shù)目顯著增多 4 羊水干細(xì)胞 人羊水來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (human amnion-derived mesenchymal stem cells, hAD-MSCs) 在體外誘導(dǎo)培養(yǎng)條件下, 可分化成來(lái)自3個(gè)胚層的所有細(xì)胞。 國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)HuAFCs可以分化成三胚胎生殖干細(xì)胞, 移植HuAFCs可以保護(hù)化療導(dǎo)致的卵巢形態(tài)和功能異常。 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科李潔和她的研究小組在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中:通過(guò)尾靜脈向小鼠注射移植人羊水干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)卵巢均有新生卵泡，推斷羊水干細(xì)胞可能通過(guò)促進(jìn)卵泡生成,調(diào)節(jié)雌激素分泌,從而改善了卵巢功能。 卵巢早衰是女性生殖系統(tǒng)健康的最大威脅之一, 一直以來(lái)如何治療各種原因?qū)е碌穆殉苍缢コ蔀槔_醫(yī)生一個(gè)的難題。間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前的卵巢早衰治療中, 已經(jīng)取得了嘆為觀止的效果, 但要其最終為臨床治療服務(wù),要取得突破還需要物理、數(shù)學(xué)、化學(xué)等多學(xué)科的協(xié)同作用, 做實(shí)基礎(chǔ)領(lǐng)域的研究才能在未來(lái)的臨床應(yīng)用中擁有更大的價(jià)值。

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