干細胞丨人類類器官的倉庫，為重大疾病患者帶來

Nature Methods 如此評價類器官（Organoids）技術：利用干細胞直接誘導生成三維組織模型，為人類生物學研究提供了強大的方法，目前對于這種工具的研究正在不斷發展進步中。 隨著生命科學的發展，人類想要更好地了解自己，攻克各種疾病，已不能僅僅滿足于在動物模型上試驗，復制和重建人類器官成為科學家們想要迫切解決的問題之一。于是，類器官誕生了。 類器官可以說是神奇的“多面手”，它能夠讓我們更好地理解生物發育，同時幫助我們治愈疾病。有了類器官，研究人員可以深入觀察人體的變化、檢驗藥物的功能以及發展實驗室層面的再生治療法。 這項技術始于2009年，荷蘭Hubrecht研究所的Clevers團隊成功的將成體干細胞培養成為小腸的隱窩和絨毛結構。 2011年，該領域再次獲得突破，日本RIKEN發育生物學中心的研究人員將干細胞構建成為視杯結構。 2013年，來自日本、德國、美國的科研人員分別構建出肝芽、迷你腎和微型大腦，使該領域獲得了國際的廣泛關注，并被Science評選為2013年的十大突破。 近年來，該技術不僅在更多種類的組織器官構建中獲得了突破，在疾病研究、藥物篩選、藥物毒理測試等領域也展現出作為組織模型的應用潛力。此次，Nature Methods將其確定為年度技術，再次凸顯了該技術的巨大發展潛力，未來該領域有望引起全球更大范圍的研究熱潮。 01 干細胞———胃底類器官 2017年1月4日，美國某兒童醫院醫療中心的研究人員成功利用人類多能干細胞培育出能產生胃酸和消化酶的胃底類器官。 研究人員發現了在小鼠胚胎中調控胃細胞發育的重要信號通路Wnt/β-catenin，并通過在人類多能干細胞（hPSC）來源的前腸祖細胞中激活該通路，實現了人類胃底類器官（hFGOs）的構建。 同時，利用hFGO，研究人員還識別出調控表皮形態發生及胃底主細胞和壁細胞分化的關鍵分子信號。 02 干細胞———功能性腸道類器官 2017年1月12日，日本醫療研究中心的研究人員利用人類多能干細胞培育出功能性腸類器官。 該腸類器官含有源自3個胚層的腸細胞：腸上皮細胞、杯狀細胞、潘氏細胞和腸內分泌細胞，并具有腸道功能，包括肽的吸收，以及響應組胺和抗膽堿能藥物的刺激而表現出腸蠕動。 03 干細胞———角膜類器官 2017年1月27日，美國的研究人員利用人類誘導多能干細胞成功培養出角膜類器官。該角膜類器官具有與正常發育的角膜同樣的特征，包含三種不同的細胞類型：上皮細胞、基質細胞和內皮細胞。 04 干細胞———肺臟類器官 2017年4月24日，美國哥倫比亞的研究人員利用人多能干細胞生成了模擬肺部結構和功能的類器官，包含分支氣道和肺泡結構，且該分支結構達到了人類妊娠中期的發育水平。 為了驗證其功能，科研人員利用引發嬰幼兒小氣道阻塞和細支氣管炎的呼吸道合胞體病毒（RSV）在體外對其進行感染，發現會導致被感染細胞腫脹，并分離、脫落到類器官腔，與人類肺部觀察到的現象一致。 此外，研究人員在類器官中引入了引起早發型肺纖維化的HPS1突變，發現能夠導致細胞外基質和間充質細胞的積聚，表明類器官具有體外重建肺纖維化疾病模型的潛力。 05 干細胞———結腸類器官 2017年6月19日，美國威爾的研究人員利用家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者皮膚成纖維細胞的誘導多能干細胞構建了結腸類器官。 研究證實，構建的結腸類器官具有結腸組織的生物學特征，包含干細胞、短期擴增細胞、分化細胞等。 研究人員進一步利用構建的結腸類器官進行了XAV939、雷帕霉素、遺傳霉素三種藥物的體外測試，證實了其在結直腸癌靶向藥物開發中的應用潛力。 2017年7月6日，美國的研究人員利用人類多能干細胞培育出結腸類器官。研究人員基于動物模型展開分子和遺傳學篩查，并結合多個數據庫，發現BMP信號對腸上皮細胞發揮調控作用。通過短暫激活BMP信號，成功促使干細胞發育形成結腸類器官（HCO）。 進一步研究發現，移植到實驗鼠體內發育6到10周后，這一類器官的形態、結構、分子和細胞特性等都與人類結腸相似。 2017年10月13日，荷蘭烏的研究人員利用CRISPR-Cas9技術敲除了人類結腸類器官中的關鍵DNA修復基因，并進行延遲亞克隆（delayed sub-cloning）和全基因組測序，準確地模擬了錯配修復缺陷型結直腸癌中觀察到的突變，為癌癥突變研究提供了有效的工具。 有時候，人類雖然身為萬物之靈，但依然有些能力，無法超越自然界的神秘生物。如壁虎的尾巴切除后可以再生，海參遇到危險時，能將自身的內臟器官從身體尾部噴射出去，重新再長出新的內臟器官。這些逆天的自愈能力，為什么人類不具備，在未來人類有沒有可能如此呢？ 人類的器官除肝臟外，通常無法再生。科學家一直的夢想都是將受損或因疾病而引起功能性障礙的器官再生出來。 干細胞是人體內一種具有再生和分化能力的細胞，根據特定的培養環境， 可定向分化成為多種組織器官。許多動物的身體再生能力都是干細胞的功 勞，科學家使用干細胞制造器官，正是利用了這一特點。

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