重大發現｜干細胞的衰老是人體衰老的根源

衰老是自然界的常見現象，伴隨著生命周期中遺傳損傷的累積，以及DNA損傷和修復之間失衡導致的基因突變。在這個衰老過程中，身體中的每個細胞和器官都會出現一定程度的功能衰退或惡化。 人體衰老的特征 人類機體衰老過程中出現九個特征：基因組不穩定性、端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白質穩態的喪失、營養吸收能力下降、線粒體異常、細胞衰老、干細胞耗竭、細胞通訊的改變。 衰老是細胞對內源性和外源性壓力的反應，并限制了受損和衰老細胞的修復和更新。DNA損傷、端粒縮短、致癌損傷、代謝應激、染色質重塑、表觀遺傳學改變和線粒體功能障礙等有害刺激均可誘導其發生。衰老是一個動態的過程，漸進的，多步驟的，最終不可逆。 干細胞老化有幾個因素：端粒縮短、INK4a/ARF基因位點和細胞周期調節因子的下調、DNA損傷的積累、表觀遺傳學、線粒體結構的變化、信號通路以及全身性因素。 在許多人類組織中，隨著年齡的增長，細胞分裂能力的下降似乎與端粒隨著細胞分裂而逐漸變短有關。端粒功能障礙通過激活細胞固有的檢查點和誘導干細胞的微觀和宏觀環境的改變來損害干細胞的功能。端粒的維持是基因組完整性的關鍵因素之一，端粒功能失調或功能缺陷會導致增殖組織再生障礙并加速衰老。 線粒體DNA（mtDNA）突變的積累與衰老之間存在重要聯系。在衰老過程中發生線粒體DNA突變的積累，會導致呼吸鏈功能障礙。值得注意的是幾個信號通路，如腺嘌呤激活蛋白激酶（AMPK）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT通路，以及過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1，是線粒體能量代謝的關鍵調節因子）。 成體干細胞，存在于人體的不同組織中，為器官提供生長和再生的能力，以在其有生之年維持體內平衡。人體組織的再生能力取決于成體干細胞取代受損組織或細胞的能力和潛能，故而干細胞的衰老，會影響機體整體的衰老。所有的衰老現象--組織退化--都可以被解釋為機體干細胞水平上的衰老跡象。 造血干細胞的衰老 俄國科學家Alexander A.Maximow在1908年柏林的一次血液病大會上的提出干細胞的概念，并于1909年正式發表闡述干細胞內涵的文章。但現代干細胞研究始于1963年，Lou Siminovitch團隊建立了檢測造血干細胞的方法，并在小鼠的骨髓中發現了造血干細胞（HSC）。 免疫衰老 骨髓中的造血干細胞分化產生整個免疫系統的免疫細胞。適應性免疫系統無法產生保護性免疫，伴隨著免疫系統的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被稱為免疫衰老。免疫衰老的一個主要特征是炎癥和抗炎網絡之間的失衡，伴隨著持續的低度炎癥和對自身免疫反應的更大易感性。 免疫系統的衰老，根源在于HSC的老化 造血系統的老化表現為適應性免疫系統和先天免疫系統的功能衰退，這種免疫細胞的衰老導致對病原微生物的高度易感性、疫苗接種的低效，以及對自身免疫和血液系統惡性腫瘤發展的易感性增加。通過T細胞和B細胞共缺陷小鼠移植HSC的實驗，證明機體衰老時免疫系統的表型和功能變化主要是HSC在衰老過程中功能變化的結果，并且在很大程度上獨立于胸腺的功能。 造血干細胞的衰老 大多數造血干細胞（HSC）在動態平衡狀態下是靜止的，很少進行周期自我更新或分化為子代的細胞。造血過程受到內在和外在機制的嚴格調控，這兩種機制平衡了靜止、自我更新和分化，以維持正常的多譜系細胞的穩定和系統重建。 隨著每一次細胞分裂，HSC分化為血細胞的潛能下降，同時，潛能降低的子代造血祖細胞數量增加，以彌補單個干細胞功能的喪失。因此，造血干細胞自身的大量增殖，會導致造血干細胞的耗竭；而靜息狀態有利于維持造血干細胞的功能和年輕態干性。 在多種慢性和生理相關的應激狀態下，DNA結合蛋白的抑制子1（Id1）的缺失可以保護HSC免于耗盡，并促進它們的靜止，因而靶向Id1可能會改善HSC在慢性應激和衰老過程中的存活和功能。 隨著年齡的增加，髓性HSC群體的擴大，在整個老年HSC池中占據主導地位。 HSC的衰老，主要表現在這幾方面： B細胞的產量隨著年齡的增長而顯著減少，B細胞譜系的多樣性也隨著抗體親和力降低和類別轉換受損而降低； 新生T細胞的產生也隨著年齡的增長而下降，部分原因是胸腺退化 NK細胞顯示細胞毒作用和細胞因子分泌減少； 雖然髓系細胞數量增加，但其功能降低，例如，中性粒細胞對刺激的遷移減少，巨噬細胞的吞噬活性降低； 后期紅細胞生成也減少。 HSC老化最不可逆的原因與隨機DNA損傷的積累有關。DNA修復相關蛋白質編碼基因突變的小鼠或患者常常表現出HSC過早老化的特征。老化的HSC積累了更多的DNA損傷，可能是因為細胞內活性氧（ROS）水平較高，并自然產生了遺傳毒性代謝產物。老年HSC還因為長期積累的增殖壓力導致DNA復制效率低下和轉錄抑制。衰老被認為主要是由p16的激活引起的，事實上，p16的表達是衰老細胞存在的一個標志。但是也有研究顯示p16介導的衰老增加對體內穩態HSC老化的影響很小。 由線粒體產生的高水平ROS在衰老的造血干細胞中不斷積累，并最終損害造血干細胞的功能。線粒體自噬，能清除過多的ROS，從而減少氧自由基對線粒體的損傷。很大一部分衰老的造血干細胞表現出自噬水平受損，而一定程度的自噬流能維持造血干細胞的年輕態。 間充質干細胞（MSC）和內皮細胞是血管周圍的HSC巢（生態位，Niche）的主要成分，對HSC的增殖分化功能和衰老有重要的影響。在衰老過程中，骨髓微環境會發生許多細胞和結構的變化，這些細胞外在基質的變化可能會從本質上影響干細胞的功能。 如上所述，隨著年齡的增長，造血干細胞的衰老，導致免疫系統出現衰老，表現在體內免疫細胞吞噬功能下降，細胞遷移改變，產生特異性抗體的能力下降等變化；臨床上，這些變化可能通過增加感染、惡性腫瘤和自身免疫率而增加老年人的發病率和死亡率。由于炎癥和衰老都可能增加白血病發生的風險，消除不需要的炎癥衰老因子是保持HSC和免疫功能的潛在途徑，從而防止造血功能下降和惡性克隆的出現。 衰老與炎癥：炎性衰老 組織和細胞在活細胞周轉和新陳代謝過程中產生的所有類型的物質，包括細胞碎片、代謝物、不完全降解或非酶處理的產物，被稱為“分子垃圾”。 為了處理分子垃圾和維持體內的動態平衡，已經開發出幾種適應性策略，如識別PAMP或MAMP（微生物相關分子模式），它們可以直接激活模式識別受體（PRRs）和下游的炎癥級聯反應。動物中存在被稱為“自噬/有絲分裂吞噬”的救援機制，也是為了避免體內細胞排泄物堆積不足，但是其功能在炎癥環境中變得有缺陷，包括泛素蛋白酶體系統的失調和DNA損傷反應的激活等。 炎癥是抵御有害物質入侵危及生命的一種防御機制。在兒童和成人時期維持內環境穩定，但慢性炎癥是心血管疾病、糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病等年齡相關疾病的共同病理基礎，并可能是增加老年人大多數退行性疾病的發病率和死亡率的重要危險因素。組織微環境的變化，如細胞碎片的積累，代謝和激素信號的系統性變化，也可能導致慢性炎癥的發展。單核/巨噬細胞系細胞對這些與年齡相關的變化至關重要，這些變化最終導致慢性炎癥性疾病的發展。 大多數與衰老相關的疾病都是由共同的和相互依存的條件導致的，這些條件包括：慢性炎癥、細胞器功能障礙、干細胞功能障礙和衰老細胞堆積。在動物模型中遺傳和藥物消除衰老細胞可以延長壽命并延緩與年齡相關的病理的發生。細胞水平上的衰老可能是炎癥的原因。隨著年齡的增長，組織中積累的衰老細胞分泌促炎細胞因子，即為“衰老相關分泌表型”（SASP），有助于炎癥的發生。 因此，長期以來，炎癥一直被認為是許多組織癌癥發展的驅動力。所以，清除體內慢性炎癥很重要！

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