人為什么會“人老珠黃”？《Cell》：解碼人類皮膚衰老機制

衰老，是人類的自然進程。 隨著年齡增長，人體的各個器官都在走向退化，而尤以皮膚衰老最為明顯：皮膚松弛、肌膚晦暗、滿臉皺紋，這些表面上能看到的變化，其背后的衰老機制到底是什么呢？ 由于皮膚各類細胞的高度特異性，給人類研究衰老豎立了層層阻礙，傳統方法難以準確揭示衰老現象背后的細胞分子機制，這也阻礙了人們對皮膚衰老的理解，以及對相關疾病的干預。 只有找到皮膚衰老的真正細胞學原因，才能從根本上找到抑制衰老的科學方法。 而近日，來自中國科學院動物研究所及中國科學院北京基因研究所的專家們，揭開了皮膚衰老過程中細胞類型特異性轉錄網絡的變化，并首次繪制出了人類皮膚衰老的單細胞轉錄組圖譜。 人們終于可以更深層次的理解衰老，并為抗衰老找到真正“出路”。 01 細胞是構成人體肌膚的基本單位 我們的皮膚主要由三層結構組成：表皮，真皮和皮下組織。 每一層結構，從微觀上來看都是有不同類型的細胞構成，比如表皮層主要由角質細胞構成，起到抵御外部環境的物理屏障作用。真皮層則充滿了維持皮膚強度和彈性的細胞外基質、成纖維細胞、免疫細胞和內皮細胞。 介于皮膚不同類型細胞的高度異質性和動態性，傳統的RNA測序（RNA-seq）只能提供細胞和組織基因表達的總體或平均水平，難以真正揭示出皮膚衰老的相關機制。 而單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術的出現則為從單細胞水平探索皮膚生理和病理情況下轉錄組的變化提供了前所未有的機會 在本項研究中，研究人員獲得了一組來自不同年齡段健康女性的眼瞼皮膚樣品，將其分為三組：青年（Y）、中年（M）和老年組（O），并比較了各組之間的形態學以及各類型細胞的基因表達模式差異。 通過分析顯示，表皮厚度、真皮-表皮連接層的卷積和膠原蛋白密度在皮膚衰老過程中不斷降低，并且各類型細胞的細胞密度也隨著增齡而有所下降。 從11種皮膚細胞類型中，研究人員利用scRNA-seq和生物信息學分析顯示出其獨特的轉錄特征和與其物理功能相關的富集通路。 02 細胞的衰老是驅動人體衰老的根本 為了在單細胞水平上探究皮膚衰老的機制，研究人員從三組樣本中鑒定了數千個差異表達的基因（DEG）。 除了DEG數據顯示出的不同基因表達的上調或下調，研究人員還注意到，中年組在轉錄組水平上更接近老年組，表明在中年時皮膚已經進入衰老的早期。 而GO富集分析顯示，在不同類型細胞中，主要與炎性反應、氧化應激和細胞凋亡相關的基因隨年齡增長被上調，而主要與上皮細胞增殖和DNA修復有關的基因隨著年齡增長被下調。 這些結果表明，在老年組的皮膚中發生了一系列以炎癥反應、光損傷和上皮維持障礙為特征的細胞類型特異性分子變化，并且可能導致皮膚對于與衰老相關皮膚疾病的敏感性增加。 此外，研究人員還分別探究了表皮和真皮中不同類型細胞的基因表達水平變化，他們發現，與增齡相關的關鍵轉錄因子的減少可能是表皮自我更新衰退和衰老的重要因素。而在真皮中，隨著皮膚衰老，真皮中的成纖維細胞炎性因子表達上調，而涉及細胞增殖、DNA損傷修復相關的基因表達則被下調，其中包括核心調節性轉錄因子HES1在內的多種轉錄因子是下調最多的基因。 通過對于表達下調最為嚴重的轉錄因子的進一步實驗揭示了HES1的下調是成纖維細胞衰老的潛在驅動因素，而內源激活或過表達HES1則有助于細胞增殖和抑制細胞衰老。 這些主要細胞的衰老機制，印證了隨著年齡增長各個基因表達水平的變化，描繪出了一副全面的人類皮膚衰老過程轉錄組圖譜，為理解皮膚衰老和治療相關疾病提供了新的思路。如果想要永葆年輕態，從細胞著手，才是最靠譜最重要的抗衰秘訣。

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