NK細(xì)胞遇到病毒和腫瘤，這個(gè)“殺手”有點(diǎn)冷！

殺手是一個(gè)冷酷的角色，他是如何走進(jìn)人類視野，又是如何執(zhí)行暗殺指令？是懲惡揚(yáng)善，還是荼毒一方？本文，我們聊一聊免疫細(xì)胞中的“殺手”——NK細(xì)胞的基本特征與臨床應(yīng)用前景。 殺手，可以是西西里西裝革履的黑手黨，可以是隱于市井拖鞋背心的火云邪神。也可以是潛藏在每個(gè)人體內(nèi)，如同暗夜篝火的細(xì)胞，低調(diào)內(nèi)斂，不喜張揚(yáng)，殺敵于無形。 圖1，正在攻擊腫瘤細(xì)胞的NK細(xì)胞 — 來源：公開資源 如果把我們的身體比喻成一座城池，那么固有免疫系統(tǒng)構(gòu)建了城樓、吊橋、護(hù)城河，而固有免疫中的NK（natural killer）細(xì)胞就是城門守將，機(jī)敏靈活、身手矯健，第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)。他們的目標(biāo)可以是病毒、也可以是腫瘤。 先天的“殺手”——NK細(xì)胞 NK細(xì)胞是免疫細(xì)胞家族中的天生殺手，與T細(xì)胞、B細(xì)胞一起并稱為廣義的三大淋巴細(xì)胞。其中只有NK屬于天然免疫，后兩者是適應(yīng)性免疫的一部分。 圖2，病毒感染后免疫系統(tǒng)的激活 — 來源：公開資源 與其他備受追捧的適應(yīng)性免疫細(xì)胞不同，NK細(xì)胞注定有著不一樣的命運(yùn)。天生的殺手要更加冷峻、殘酷，而且不可或缺。這是人類對抗入侵的第一波戰(zhàn)士，在病毒感染的早期就可以快速激活。NK細(xì)胞識別受體與靶細(xì)胞，釋放殺傷介質(zhì)穿孔素和顆粒酶使靶細(xì)胞凋亡，也可以通過表達(dá)TNF家族分子誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。 這樣的出擊方式配合適應(yīng)性免疫反應(yīng)，鎖定了感染的位置，并且向適應(yīng)性免疫傳達(dá)進(jìn)一步攻擊的信號，在初步控制感染的同時(shí)促進(jìn)整個(gè)機(jī)體的免疫系統(tǒng)反應(yīng)（概念圖顯示病毒感染后病毒滴度與不同免疫細(xì)胞激活的時(shí)間特征）。 不僅僅是對外部感染，在腫瘤發(fā)生時(shí)，NK細(xì)胞也可以迅速出擊，甚至部分亞群不經(jīng)活化即可殺傷某些腫瘤細(xì)胞（部分血液腫瘤）。如K562(人紅白血病細(xì)胞系)是NK殺傷敏感細(xì)胞株，通常作為實(shí)驗(yàn)室測定NK活性的靶細(xì)胞。 “高冷殺手”如何走進(jìn)人類視野 NK細(xì)胞走進(jìn)人類的視野大約是上世紀(jì)七十年代的事，但是此時(shí)TB細(xì)胞已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十多年，風(fēng)光占盡。TB細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是現(xiàn)代免疫學(xué)的起點(diǎn)，兩名發(fā)現(xiàn)者還因此獲得2019年拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（圖3），這是美國最具聲望的生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)，是醫(yī)學(xué)界僅次于諾貝爾獎(jiǎng)的一項(xiàng)大獎(jiǎng)。 2001年， Nature 期刊子刊中，一篇紀(jì)念加拿大學(xué)者Greenberg的文章中提到他是NK細(xì)胞的一個(gè)發(fā)現(xiàn)者。自發(fā)現(xiàn)以來，NK細(xì)胞就顯得低調(diào)很多，時(shí)至今日，能檢索到的NK細(xì)胞相關(guān)文獻(xiàn)仍少于T細(xì)胞或者B細(xì)胞。但是，NK細(xì)胞仍然有著可以治療疾病的巨大潛力，值得進(jìn)一步為止奮斗。 圖3，發(fā)現(xiàn)T、B細(xì)胞的麥克斯·D·庫珀（Max D. Cooper），雅克·米勒（Jacques Miller）圖片來源：網(wǎng)絡(luò) — 來源：公開資料 3D+2R 談到NK細(xì)胞，就不得不提到中國工程院田志剛院士。多年來他致力于NK細(xì)胞研究，發(fā)現(xiàn)肝臟特有NK細(xì)胞新亞群，開創(chuàng)以NK細(xì)胞新視角認(rèn)識肝臟疾病；創(chuàng)建NK細(xì)胞的免疫治療新靶點(diǎn)；研制靶向NK細(xì)胞受體的單抗；創(chuàng)建NK細(xì)胞規(guī)模化擴(kuò)增和基因修飾技術(shù)，突破NK細(xì)胞免疫治療技術(shù)瓶頸。 田院士多次提到，想要理解NK細(xì)胞，就需要抓住“3D+2R”，即Develop（發(fā)育）、Differentiation（分化）、Distribution（分布）和Recepter（受體）、Recognition（識別）。 NK細(xì)胞由骨髓中的CD34+祖細(xì)胞發(fā)展而來。與T細(xì)胞和NKT細(xì)胞不同，NK細(xì)胞缺乏克隆型T細(xì)胞受體和負(fù)責(zé)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)CD3復(fù)合物的表達(dá)。也就是說，NK細(xì)胞不存在MHC限制性。要知道這一限制性，是移植過程中繞不開的話題，是阻礙適應(yīng)性免疫細(xì)胞異體間治療的最大障礙。 NK細(xì)胞在其生命周期內(nèi)經(jīng)歷連續(xù)的IL-15驅(qū)動(dòng)的分化過程。 通常根據(jù)表面蛋白CD56和CD16的相對表達(dá)分為兩大類：免疫調(diào)節(jié)型和細(xì)胞毒性型。多色流式和單細(xì)胞蛋白質(zhì)基因組學(xué)的最新進(jìn)展表明，NK細(xì)胞實(shí)際上可能表現(xiàn)出更大的表型異質(zhì)性，從而產(chǎn)生具有不同功能特性的不同細(xì)胞群。 NK細(xì)胞廣泛分布于血液、外周淋巴組織、肝、脾中，表達(dá)一系列復(fù)雜的活化和抑制相關(guān)調(diào)節(jié)受體，并通過受體實(shí)現(xiàn)“自身”和“非己”的成分識別，選擇性殺傷病毒感染或者腫瘤。 也就是說NK在殺傷之前會(huì)使用受體“對暗號”，暗號對上了，執(zhí)行殺傷指令；暗號沒對上，大家依舊各自歲月靜好。 理解了受體對靶細(xì)胞的識別，再理解活化和抑制就很簡單。NK細(xì)胞表面有眾多不同功能的受體（圖4），其中，活化受體就是一經(jīng)識別，NK細(xì)胞就進(jìn)入高度警惕，隨時(shí)可以沖的狀態(tài)；抑制受體一旦丟失，NK細(xì)胞就是破釜沉舟的勇士，一往無前。 圖4，NK細(xì)胞表面受體 — 來源：參考資料[1] 記憶表型+耗竭狀態(tài) T細(xì)胞和B細(xì)胞都是后天訓(xùn)練的殺手，經(jīng)過抗原激活后，一部分細(xì)胞終身帶著這個(gè)抗原的記憶。再次感染，就是他們大顯身手的時(shí)候。當(dāng)再次感染發(fā)生時(shí)，記憶性細(xì)胞以迅雷不及掩耳盜鈴之勢出擊，往往可以在感染早期就可以控制病毒復(fù)制。這就是免疫細(xì)胞重要的記憶功能。 作為天然免疫細(xì)胞，NK細(xì)胞是不應(yīng)該具有記憶功能。但是隨著研究進(jìn)展，研究報(bào)告NK細(xì)胞在巨細(xì)胞病毒感染小鼠模型中出現(xiàn)“記憶樣反應(yīng)”，后來進(jìn)一步證實(shí)人類的NK細(xì)胞也擁有類似記憶的特性。 實(shí)驗(yàn)證明，預(yù)激活的人類NK細(xì)胞，靜息后暴露于細(xì)胞因子或K562白血病細(xì)胞，能夠迅速產(chǎn)生更強(qiáng)的γ干擾素，這一現(xiàn)象被成為NK細(xì)胞的“記憶”特征。 此外，NK細(xì)胞也是存在功能耗竭的。NK細(xì)胞表面有大量的抑制性受體，抑制性受體用于接受負(fù)調(diào)信號的受體，負(fù)調(diào)信號變強(qiáng)時(shí)NK細(xì)胞的功能就會(huì)耗竭。 可見殺手也有累的時(shí)候。 好消息是，田院士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了腫瘤發(fā)展過程中抑制性受體TIGIT可導(dǎo)致NK細(xì)胞耗竭，并證明抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭并用于多種腫瘤的免疫治療。這對于NK細(xì)胞為中心的免疫治療有了一個(gè)新的突破。 充滿正能量的“殺手” 殺手在于對刺殺目標(biāo)的直接殺傷作用，但是NK細(xì)胞不僅僅只有這樣一個(gè)能力。 NK細(xì)胞也被稱為“免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞”，因?yàn)樗鼈兡軌虍a(chǎn)生一系列細(xì)胞因子和趨化因子，通過這些細(xì)胞因子和趨化因子給B細(xì)胞和T細(xì)胞的反應(yīng)打輔助，并影響樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的功能。 簡單來說，就是NK細(xì)胞并非單打獨(dú)斗，還善于團(tuán)結(jié)其他可以團(tuán)結(jié)的力量。 NK細(xì)胞對急性病毒感染反應(yīng)強(qiáng)烈。許多情況下，感染直接觸發(fā)外周血中NK細(xì)胞激活。并且激活特定的組織NK細(xì)胞。 NK細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系相對復(fù)雜。NK細(xì)胞浸潤程度與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌更好預(yù)后相關(guān)。但是與非小細(xì)胞肺癌臨床結(jié)局無關(guān)，這可能是腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞的激活受體下調(diào)，削弱了細(xì)胞毒性。因此，NSCLC患者的臨床結(jié)局可能取決于NK細(xì)胞的表型和功能，而不是NK細(xì)胞密度。 NK細(xì)胞無MHC限制性，為異體治療應(yīng)用提供了獨(dú)特的優(yōu)勢。因此，這個(gè)殺手有望成為細(xì)胞免疫治療候選者。 目前，中國是NK細(xì)胞療法的發(fā)展主場，當(dāng)前所開展的臨床試驗(yàn)研究數(shù)量最多的是中國，其次是美國。NK細(xì)胞治療的幾種產(chǎn)品對比如下圖。 圖5，NK細(xì)胞產(chǎn)品對比 — 來源：參考資料[2] 小結(jié) NK細(xì)胞不是一個(gè)生硬的學(xué)術(shù)名詞，而是在我們體內(nèi)潛心工作的免疫細(xì)胞。國內(nèi)外許多知名的學(xué)者都積極投身這個(gè)領(lǐng)域，不遠(yuǎn)的未來，我們有望看到這一領(lǐng)域有更多新的發(fā)現(xiàn)，有更多相關(guān)產(chǎn)品可以用于治療。 參考文獻(xiàn) 1. 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