最牛的導航 | 神奇的干細胞“歸巢效應” 哪里需要哪里“搬”

無論我們身體哪里生了疾病，為什么每次都是建議靜脈回輸干細胞呢？這些通過靜脈回輸?shù)缴眢w里干細胞，到底去哪里了？能到達病灶區(qū)域嗎？是否能起到效果呢? 圖片 干細胞能夠用于治療的原理除了增殖以及定向分化能力外，起重要作用就是歸巢效應。 干細胞可以自己找到自己的“家”，而這個家是適合她自己生存的地方，就像自帶導航系統(tǒng)一樣，永遠知道自己的家在哪里。這就是我們所說的“歸巢”。 內源或外源的干細胞可以在外周血中“溜達”一圈后，尋找到并進入微環(huán)境適宜的“niche（干細胞巢）”中并定居其中，安居樂業(yè)。 01 從“歸巢”一詞說起 “歸巢（homing）”這個概念早在1983年科學家就曾提出過，原本是指循環(huán)在血液中的淋巴細胞，有遷移回派生出它們的淋巴組織部位（如淋巴結）的傾向，這一回歸現(xiàn)象稱為“淋巴細胞的歸巢”。后來“歸巢”這一概念也逐漸引申到干細胞。 圖片 干細胞歸巢就是指自體或外源性干細胞在多種因素的作用下，能定向趨向性遷移，越過血管內皮細胞至靶向組織，并定植存活的過程，類似于人體局部炎癥反應后大量白細胞遷移至炎癥周圍。 干細胞的歸巢能力就像自帶了GPS，通過定位系統(tǒng)自動導航去身體需要它的地方，及時修復受損細胞。 02 間充質干細胞歸巢 在治療方面發(fā)揮不可替代的優(yōu)勢 除了造血干細胞之外，干細胞的歸巢性主要是指的間充質干細胞MSCs。 2009年，Krap等建議將“間充質干細胞歸巢”定義為：MSCs在目標組織的脈管系統(tǒng)里被捕獲，隨后跨越血管內皮細胞遷移至目標組織的過程。大量研究發(fā)現(xiàn)，當機體缺血、缺氧、損傷時，機體內或者外源性MSCs具有向損傷部位優(yōu)勢分布的特質。 歸巢是MSCs安全有效的應用于臨床的關鍵。 圖片 干細胞周圍的細胞形成像搖籃樣的環(huán)境保護著干細胞，這一環(huán)境被稱為微環(huán)境（干細胞巢，niche），它是干細胞存在的基礎。微環(huán)境由和干細胞相鄰的各種細胞、細胞外基質(ECM)以及多種細胞因子等構成。微環(huán)境不僅給干細胞提供養(yǎng)分，同時還指導干細胞的行動，決定干細胞的分化方向。 微環(huán)境改變是MSCs 歸巢的始動因素，組織損傷局部表達多種趨化因子、黏附因子、生長因子等各種信號分子。 不同的微環(huán)境分泌不同的信號分子，吸引MSCs定向到達該組織。干細胞歸巢，最終歸巢至骨髓，歸巢至各個臟器，歸巢至炎癥及創(chuàng)傷部位，甚至歸巢至腫瘤部位。 近年來，大量干細胞的研究成果不斷涌現(xiàn)，其中的一些研究表明，干細胞的歸巢性使其在治療疾病尤其是難治性疾病方面，表現(xiàn)出不可替代的優(yōu)勢。 03 和大腦一樣 干細胞具有記憶功能 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，干細胞具有記憶功能，它可以記住曾經(jīng)發(fā)生的損傷，并儲存創(chuàng)傷和炎癥的記憶。 干細胞常常與免疫系統(tǒng)合作利用這些記憶來改善組織對后來的損傷和致病性攻擊的反應，從而促進新的傷口的愈合。 圖片 傷口或其他有害的觸發(fā)炎癥的經(jīng)歷會給駐留在皮膚中的上皮干細胞帶來持久的記憶，讓它們更快地愈合隨后發(fā)生的皮膚損傷。這些補充皮膚外層的上皮干細胞從炎癥中獲得線索。 初始的炎癥讓這些干細胞變得敏感：當它們再次感知炎癥來臨時，它們更快地作出反應。干細胞的記憶功能主要體現(xiàn)在三個方面：對短暫刺激能夠維持較長時間的反應；對同一因素的二次刺激具有更加強烈的反應；對不同的刺激具有不同的反應。 干細胞在同一因素的二次刺激下會產(chǎn)生更強烈的反應。 紐約大學的免疫學家蘇魯?shù)佟つ慰搜芯苛擞嘘P皮膚及其他組織干細胞記憶損傷和炎癥的關系。 正如2017年發(fā)表在《自然》論文中所描述的那樣：如果小鼠身上的皮膚斑塊發(fā)炎并愈合，那么那個部位的傷口愈合速度將是原來的2.5倍，這種效果可能長達6個月。在實驗中保留在干細胞中的記憶大有益處，因為它調節(jié)細胞使其在傷口愈合和再生方面更強大。 圖片 干細胞具有類似免疫細胞的短期記憶功能，表現(xiàn)在對短暫刺激維持較長時間的反應。干細胞記憶功能特點，可以用不同的因素處理，強化其治療特異性組織損傷或疾病的活性。 04 中國科學家首次揭秘 造血干細胞歸巢全過程 盡管早在上世紀五十年代，科學家就發(fā)現(xiàn)了造血干細胞的歸巢現(xiàn)象，可這群總數(shù)只有數(shù)千個、直徑只有10微米左右、游蕩在血液中的“小不點”，怎會乖乖進入自己該去的工作站，行使使命的呢？這始終是個謎。 然而這個謎終于被科學家解開了！11月20日，《自然》雜志在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究院潘巍峻研究員最新發(fā)現(xiàn)：他們在全球率先通過活體成像觀察到了造血干細胞歸巢的全過程，還找到了影響其歸巢的關鍵因素-先導細胞。 圖片 《自然》封面采用了敦煌壁畫中鳳凰棲梧桐的畫面，比喻造血干細胞就如鳳凰一般，只有歸巢到梧桐樹上，才能完成分化、增殖，實現(xiàn)自己的使命。 2012年，潘巍峻回國后，就開始這方面的探索 圖片 “就像衛(wèi)星可以俯視地面，這讓我們可以監(jiān)視整個器官內的活動，然后找到一些核心區(qū)域，去察看更精細的結構。”潘巍峻說，除了看到結構，他們還運用了流體力學的原理，來測量細胞在血液中行進的速度，進行了大量的統(tǒng)計和計算，才發(fā)現(xiàn)了造血干細胞歸巢的時空規(guī)律。 圖片 原來，造血干細胞的歸巢之路是這樣的： 斑馬魚胚胎中，在心臟泵出的血液的沖刷下，造血干細胞在主動脈血管腹側壁誕生了。 它循著血液在體內流轉，當它經(jīng)過CHT時，這里的血管內皮細胞上有一種粘附分子，讓高速奔流的造血干細胞降速。減速之后的造血干細胞來到血管的“三岔路口”時，就會遇到在路口轉圈巡邏的先導細胞。它們是巨噬細胞的一種亞型，以前還從未被報道過。 這些先導細胞帶有血管細胞黏附分子VCAM-1，它就像魔術扣一樣，對準造血干細胞身上的另一半“魔術扣”ITGA4搭上去，將造血干細胞帶到附近的靜脈微血管中——就這樣，造血干細胞就完成了“歸巢”。這是世界上首先發(fā)現(xiàn)造血干細胞熱點區(qū)域的三維精細結構。 有時，先導細胞也會將干細胞固定到血管壁，此時血管壁會掀起一片薄膜，半包住干細胞，這也是干細胞歸巢的一種方式。 “我們統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，有75%的干細胞通過進入靜脈微血管發(fā)生停留。而其余則通過被血管壁半包住而發(fā)生停留。而干細胞的增值、分化是以干細胞停留為前提的。” 圖片 該工作不僅回答了“體內的干細胞歸巢如何發(fā)生”這一世界造血干細胞研究領域的科學問題，而且發(fā)現(xiàn)了對于干細胞歸巢起關鍵引導作用的“先導細胞”，為提高造血干細胞移植效率的轉化研究提出了新理論，開創(chuàng)了新思路。

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