間充質干細胞將是治療克羅恩病的新希望

克羅恩病，被稱為消化道“頭號怪病”，是一種隱藏得很深，很難治愈，只能經過系統性長期治療才能改善的疾病。令人擔憂的是，這個曾經的“罕見病”，在門診中慢慢變得多見。其臨床表現也十分多樣，包括消化道表現、全身性表現、腸外表現和各種并發癥。 01 首先，我們來了解一下什么是克羅恩病？ 克羅恩病是一種原因不明的腸道炎癥性疾病，在胃腸道的任何部位均可發生，但好發于末端回腸和右半結腸。本病和潰瘍性結腸炎兩者統稱為炎癥性腸病(IBD)。 本病臨床表現為腹痛、腹瀉、腸梗阻，伴有發熱、營養障礙等腸外表現。病程多遷延，反復發作，不易根治。本病又稱局限性腸炎、局限性回腸炎、節段性腸炎和肉芽腫性腸炎。 目前尚無根治的一般方法，許多病人出現并發癥時，需進行手術治療。本病的復發率與病變范圍、病癥侵襲的強弱、病程的延長、年齡的增長等因素有關。青少年多見，發病高峰年齡為18~ 35歲，男女患病率相近。 圖片 02 克羅恩病有哪些典型癥狀？ 克羅恩病的主要癥狀為腹痛、腹瀉、體重下降。大多數患者起病隱匿，進展緩慢，病程多呈慢性，活動期與緩解期交替，遷延不愈，并且有終身復發傾向。少數患者起病較急，可有急腹癥表現，易與腸梗阻或急性闌尾炎混淆。 1.消化系統表現 (1)腹痛：為最常見癥狀。多位于右下腹或臍周，間歇性發作。體檢常有腹部壓痛，部位多在右下腹。出現持續性腹痛和明顯壓痛，提示炎癥波及腹膜或腹腔內膿腫形成。 (2)腹瀉：糞便多為糊狀，可有血便，但次數增多及黏液膿血便通常沒有UC明顯。病變累及下段結腸或肛門直腸者，可有黏液血便及里急后重。 (3)腹部包塊：見于10%- 20%病人，由于腸粘連、腸壁增厚、腸系膜淋巴結腫大、內痿或局部膿腫形成所致。多位于右下腹與臍周。 (4)肛門周圍病變：包括肛門周圍瘺管、膿腫及肛裂等病變。有時肛周病變可為本病的首發癥狀。 2.全身表現 本病全身表現較多且較明顯。 (1)發熱：與腸道炎癥活動及繼發感染有關。間歇性低熱或中度熱常見，少數病人以發熱為主要癥狀，甚至較長時間不明原因發熱之后才出現消化道癥狀。出現高熱時應注意合并感染或膿腫形成。 (2)營養不良：由慢性腹瀉、食欲減退及慢性消耗等因素所致。主要表現為體重下降，可有貧血、低蛋白血癥和維生素缺乏等表現。青春期前發病者常有生長發育遲滯。 3.腸外表現 與UC的腸外表現相似，但發生率較高，以口腔黏膜潰瘍、皮膚結節性紅斑、關節炎及眼病為常見。 圖片 03 克羅恩病的病因有哪些？ 環境因素 近年來，克羅恩病的發病率持續增高，可能與社會工業化有關。研究表明，吸煙與克羅恩病發病率呈正相關，除此之外，生活方式改變、高脂飲食等因素，亦可能導致本病發作。 遺傳因素 研究發現克羅恩病患者一級親屬發病率顯著高于普通人群；克羅恩病發病率單卵雙胎顯著高于雙卵雙胎。目前研究認為，克羅恩病既是多基因病，也是遺傳異質性疾病（即不同人由不同基因引起），具有遺傳易感性的患者在一定的環境因素作用下而發病。 圖片 感染與菌群因素 近年發現炎癥性腸病患者存在腸道菌群失調，認為疾病發生可能是由針對自身存在的腸道菌叢的異常免疫反應所致。 抗生素或益生菌制劑治療對某些患者有效，間接證實了這一病因。 免疫因素 腸道黏膜免疫反應的異常激活是引起克羅恩病腸道炎癥發生、發展和轉歸的直接原因。 近年被廣泛接受的學說認為，患者存在“免疫耐受"缺失，所以對正常腸道抗原（食物或微生物）發生異常免疫反應。正常情況下，腸道黏膜固有層也存在低度慢性炎癥，克羅恩病患者由于免疫調節障礙，對某些食物及藥物產生異常免疫應答反應。 04 干細胞治療克羅恩病的相關研究 研究一： 2018年，《GUT ANDLIVER》報道了一項臍帶間充質干細胞治療克羅恩氏病的隨機對照臨床實驗結果。該研究納人82例確診為CD并接受過類固醇激素治療超過6個月的患者，隨機選擇41名患者接受總共4次外周靜脈輸注1x106UC-MSCs/kg，每周一次輸注。 患者隨訪12個月，評估克羅恩氏病活動指數(CDAI)、Harvey-Bradshaw指數( HBI)和皮質類固醇劑量。結果顯示，治療12個月后，UC-MSCs組的CDAI、HBI和皮質類固醇用量分別減少了62.5士23.2, 3.4士1.2和4.2 +0.84 mg/天，對照組分別為23.6土12.4, 1.2 士0.58和1.2土0.35mg/天。4名患者在細胞輸注后發燒，沒有觀察到嚴重的不良事件。由此可知，UC-MSCs可有效治療克羅恩氏病，僅產生輕微的副作用。 圖片 圖4-2間充質干細胞治療克羅恩氏病的結腸變化 結腸鏡檢查顯示，與基線結果相比，間充質干細胞治療12個月后，黏膜明顯恢復。(A，B)患者1治療前后圖像，(C, D)為患者2治療前后圖像。 與此同時，為了系統地探究包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病在內的炎癥性腸炎的發病機制和開展療效評估，國內外學者基于TNBS誘導成功制備了小鼠炎癥性腸病模型，并開展了臍帶間充質干細胞的治療研究。已有結果提示，間充質干細胞可有效緩解上述疾病癥狀和不良炎癥反應，有效改善腸道黏膜損傷和促進瘺管的愈合；同時，將干細胞與基因治療技術相結合，同樣證實間充質干細胞對DSS小鼠(炎癥性腸病模型)腸道炎癥有很好的緩解作用。 研究二： 2020年牛津學術醫學期刊《Journal of Crohn's and Colitis》（克羅恩病和結腸炎雜志）發布的一篇文章中提到，研究顯示在治療克羅恩病導致的肛周瘺方面，使用間充質干細胞能長期保證安全，且治療效果持久。 圖片 早在2016年發表于《Lancet》的最新研究表明，間充質干細胞有助于對常規或生物治療無響應的克羅恩病患者復雜肛瘺的治療。在紐約一項納入200多名患者的研究中，間充質干細胞被添加至傳統的治療方法中，以幫助難治性復雜肛周瘺患者避免全身性免疫抑制或手術。 圖片 2018年，歐盟委員會批準了干細胞療法Alofisel（darvadstrocel，又稱Cx601）上市，用于瘺管對至少一種傳統或生物療法反應不足的非活動性/輕度活動性腔內克羅恩病成人患者復雜性肛周瘺的治療。 06 為什么間充質干細胞適合 近年來，越來越多的學者發現了干細胞在治療腸道疾病中的作用，它既能抑制炎癥，又能促進再生過程，這為克羅恩病的臨床治療提供了一個新的方向，同時也為克羅恩病肛周瘺管形成提供了新的治療思路。 間充質干細胞是一種具有自我更新能力和多向分化潛能的成體干細胞，能夠分化為骨、軟骨、脂肪、肌肉等多種組織細胞，其主要來源于臍帶組織。這些細胞可以調節炎癥，并具有抗凋亡和促血管生成的特性，這使得它們非常適合于慢性炎癥和相關組織損傷引起的疾病。 圖片 間充質干細胞具有調節免疫的能力，活化的間充質干細胞可以分泌多種可溶性免疫調節因子。這些細胞因子和表面分子促進樹突狀細胞和巨噬細胞的分化，抑制T細胞增殖、成熟，促進T細胞凋亡，從而恢復組織穩態。間充質干細胞除了具有抗炎作用外，還具有促進組織修復的功能, 一方面取決于間充質干細胞的分化能力，另一方面與其調節功能密切相關。通過旁分泌生長因子刺激成纖維細胞和巨噬細胞向損傷組織遷移，促進血管生成，抑制細胞凋亡和纖維化。 07 臨床效果顯著：改善患者的生存質量 目前可獲得的最大的隨機雙盲安慰劑對照研究總結了克羅恩病肛周瘺患者的臨床數據，這些患者在7個歐洲國家和以色列共49家醫院分別接受了900萬單位異體間充質干細胞治療。在第24周達到合并緩解的治療組患者比例明顯高于安慰劑組。 另外，在2017年的研究中，研究人員招募了12例克羅恩病患者，開展了為期6個月的臨床試驗，目的是考察采用間充質干細胞作為生物基質是否可以用于肛瘺的治愈以及考察由于間充質干細胞治療導致的與肛瘺治療無關的不良事件。 圖片 研究結果顯示，在治療進行了6個月后，12名患者中有10人(83%)完成了臨床治療，示蹤標記顯示病灶處間充質干細胞呈陽性，試驗中無治療相關的嚴重不良事件發生。 結果表明，間充質干細胞生物基質可以有效的緩解克羅恩病導致的肛瘺。 08 總結 隨著診療水平的進步，一些難治性的疾病已經有了全新的、前沿的治療方法。干細胞療法既能為經歷過多次治療失敗的克羅恩病患者提供了一種新的治療選擇，又能與其他的治療方法相結合，更好發揮療效。 最后溫馨提醒各位患者，消除緊張、恐懼心理、提高健康的信念對慢性疾病的恢復也很有利。

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