修復肺部損傷,抑制病毒復制神器 —— 干細胞!
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研究表明,靜脈輸注MSC大部分會聚集在肺部。這對肺部疾病的治療非常有益。研究還發現,細胞外囊泡1.25-5μg/mL濃度范圍內可抑制禽流感病毒、豬流感病毒和人類感冒病毒的凝血活力,抑制感冒病毒復制和肺上皮細胞凋亡。
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間充質干細胞的抗病毒作用
第二軍醫大學的科研團隊在國際學術期刊Stem Cells Transl Med上發表了Exosomal MicroRNAs Derived From Umbilical Mesenchymal Stem Cells Inhibit Hepatitis C Virus Infection(下圖)的研究成果,揭示臍帶間充質干細胞來源的外泌體microRNA抑制丙型肝炎病毒感染的重大發現。
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研究證實了臍帶的來源的MSC分泌的細胞外囊泡(外泌體)能抑制丙型肝炎病毒在人真皮纖維細胞中的復制。研究指出,丙型肝炎病毒(HCV)是一個重大的全球公共衛生問題,每年造成超過350 000人死亡。盡管直接作用的抗病毒藥物的開發提高了HCV患者的持續病毒學應答率,但仍然迫切需要具有更高療效、更好耐受性和更低生產成本的新型抗HCV藥物。基于細胞的治療,特別是其通過胞外體等胞外小泡向其他細胞傳遞信息的獨特而強大的旁分泌能力,外泌體已成為近年來最流行的治療方法之一。臍帶間充質干細胞(uMSCs)是一種廣泛應用于再生醫學的細胞,其分泌的外泌體在體外可抑制HCV感染,尤其是病毒復制,細胞毒性降低。
研究人員的分析顯示,來自uMSC來源的外泌體(uMSC-Exo)的microRNAs(miRNA)具有獨特的表達譜,這些功能性miRNA主要以uMSC-Exo釋放的let-7 f、miR-145、miR-199 a和miR-221為代表,在很大程度上參與了HCV RNA復制的抑制。
這四種miRNA在HCV RNA中具有結合位點,如靶預測算法所證明的。此外,uMSC-Exo療法與美國食品藥品監督管理局批準的干擾素-α或特拉匹韋聯合使用時表現出協同效應,增強了它們的抗HCV能力,從而提高了這些再生物質的臨床意義,使其未來可作為抗HCV療法的最佳療法應用。這項工作首次報道了具有抗病毒活性的干細胞來源的外泌體的鑒定。臍帶間充質干細胞分泌的外泌體通過轉運與病毒基因組互補的microRNA混合物到宿主細胞來抑制丙型肝炎病毒感染。這一發現為抗病毒治療提供了新的思路和應用前景。
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間充質干細胞抑制患者流感病毒復制
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為了研究人臍帶間充質干細胞(hUCMSC)聯合抗病毒等方法對新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)重癥患者的治療作用。昆明醫科大學第六附屬醫院、北京大學深圳醫院介入與細胞治療中心等單位組成的科研團隊,在常規治療的基礎上,在玉溪市第一人民醫院對1例70歲的女性COVID-19重癥患者靜脈輸注三次異體人臍帶間充質干細胞,并對其抑制炎癥反應和組織損傷的作用進行研究。結果發現,降低了患者主要炎癥因子IL-6以及C-反應蛋白(CRP)等指標的水平,輸注期間患者中性粒細胞與淋巴細胞的比值持續下降,T細胞、NK細胞和B細胞的絕對值持續回升,CT影像結果顯示肺部的炎癥反應逐漸消退;未見不良反應。
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免疫調節
免疫異常是重癥感染新冠病毒患者病情惡化的主要原因。病毒入侵人體后迅速復制,觸發免疫系統釋放炎癥細胞和抗體。在大多數情況下,病毒會被人體的免疫系統順利清除。但感染病毒后,機體免疫調節網絡失衡,釋放大量炎性細胞因子導致細胞因子風暴綜合征 (CSS ) 。細胞因子風暴的機制導致進一步的急性呼吸窘迫、急性心臟損傷和繼發感染,導致全身性敗血癥和多系統衰竭。
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目前,用于干細胞治療的主要是間充質干細胞(MSCs)。在新冠疫情期間,多個MSCs治療新冠肺炎重癥的試驗顯示出了良好的安全性和有效性,為新冠肺炎的綜合治療提供新的道路。
在2020年初,一項研究中報道一例中國急性COVID-19感染患者,在使用臍帶間充質干細胞治療21天后,患者的CT圖像有了明顯改善;另外一名65歲女性患者在接受干細胞聯合其他療法治療后,肺部緩解,并在接受干細胞治療2天后便從重癥病房轉入普通病房。這些研究初步證實,間充質干細胞治療COVID-19感染患者是安全有效的[1]。
此后,一項中美合作的關于新冠肺炎患者的臨床試驗在北京開展,一共有7例患者接受了間充質干細胞的移植治療。結果顯示:所有接受治療的患者在干細胞治療2天后癥狀出現了明顯的緩解。這項研究結果再次證實了干細胞療法的安全有效性,同時在本次研究中,也證實了干細胞療法可以用于病情危重的患者,降低其死亡風險[2]。隨著研究的深入,我們對新冠病毒感染和發展至重癥的各個階段有了更為清晰的了解,干細胞治療在對抗新冠病毒感染的各個階段也有了對應的研究。將干細胞治療新冠病毒肺炎患者的作用分為以下是個部分:
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分別是抗菌作用、免疫調節作用、抗凋亡作用以及修復再生作用。通過這4個作用,干細胞療法可以在前期有效地切斷新冠病毒向肺部轉移;中期有效地調節肺部免疫環境;并在后期重建和修復肺部損傷。當然這幾個作用在治療中可以同時發揮作用[3]。
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損傷修復
除了調節免疫,間充質干細胞在治療病毒感染引起的肺損傷和修復方面也有很大的優勢。
間充質干細胞(MSC)是干細胞家族的重要成員,來源于發育早期的中胚層,屬于多能干細胞。MSCs具有多向分化潛力,可以向多種間充質系列細胞(如成骨、成軟骨及成脂肪細胞等)或非間充質系列細胞分化,并具有獨特的細胞因子分泌功能。MSCs能夠遷移到損傷的確切部位,分化成各種細胞系,分泌對細胞生存和增殖至關重要的可溶性因子,調節免疫反應[4]。
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大量研究證實,間充質干細胞可歸巢至肺部,分化為肺泡上皮細胞、肺血管內皮細胞,從而發揮其保護作用。同時間充質干細胞可修復肺泡上皮細胞、增加肺泡表面活性物質的分泌。顯著改善支氣管肺發育不良,減輕肺部損傷,恢復肺泡結構及血管密度,降低肺部纖維化水平,改善肺部結構及功能,有效改善肺纖維化及肺部損傷,阻斷肺部促炎因子的表達,減低肺部炎癥水平,并最終逆轉纖維化進程,恢復正常的肺部結構[5]。
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臨床研究支持間充質干細胞治療新冠長期有效
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2022年2月,解放軍總醫院第五醫學中心感染病診療與研究中心主任、國家感染性疾病臨床醫學研究中心主任王福生院士團隊公布了使用人臍帶間充質干細胞(UC-MSCs)治療COVID-19重癥患者隨訪1年的結果[6],文章發表于《柳葉刀》子刊——EBioMedicine。結果顯示:UC-MSCs給藥對COVID-19患者肺部病變和癥狀的恢復具有長期益處。
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▲長期隨訪中臍帶間充質干細胞影響新冠重癥患者6MWD的比較
此前國內外尚無關于UC-MSCs治療COVID-19患者長期隨訪數據的報道,這是全球第一個,也是最大的一個前瞻性長期隨訪研究的MSC治療嚴重新冠肺炎患者的臨床試驗。
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2021年10月26日,中國醫學科學院/北京協和醫學院趙春華團隊聯合首都醫科大學附屬佑安醫院金榮華團隊及美國Versiti血液研究所Yan-Qing Ma 等,在 Cell Research 期刊發表了研究論文[7]。
這項2期臨床試驗結果進一步證實了間充質干細胞治療有助于新冠肺炎患者預后,研究團隊還通過單細胞RNA測序進一步揭示了間充質干細胞治療新冠的潛在機制,間充質干細胞通過調節免疫微環境和促進組織修復,來提高新冠肺炎患者的臨床治療療效。
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2020年3月,同樣是趙春華團隊在《Aging and Disease》期刊發表論文,在7名新冠肺炎患者中進行臨床試驗,發現間充質干細胞移植療法能迅速、顯著改善重癥及危重癥患者的預后,有效規避細胞因子風暴,且無明顯副作用,為新冠肺炎患者的臨床治療提出新思路。
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