生育率低，懷孕難？MSC治療卵巢早衰，恢復女性生育能力

眾所周知，卵巢是女性重要的生殖器官，它不僅與女性的生育能力息息相關，對于女性性征的維持、機體的正常生理機能都有重要的作用。隨著女性年齡的增長，卵巢功能的衰退不僅導致生育力的下降，還伴隨著骨質疏松、心血管疾病高發等系列問題，并進而影響心理健康和生活質量。 那么，MSC能否對此給予干預？讓我們一起來看看該領域的一些臨床研究情況吧。 什么是卵巢早衰 卵巢早衰（POF）是指女性在40歲以前出現閉經，促性腺激素水平升高（FSH>40U/L）、雌激素水平降低，并伴有不同程度的圍絕經期癥狀，是早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency, POI）的終末階段[1]。 卵巢內卵泡儲備減少或者成熟卵泡被破壞是卵巢早衰的主要特征之一。正常卵泡的發生經歷從原始卵泡發育到成熟卵泡的有序的過程（圖1），在POF患者中這一過程發生改變，導致成熟卵泡數量減少，繼而導致雌激素水平低下、促性腺激素水平升高等一系列相關癥狀[2]。 POF會影響女性的生活質量，包括心血管疾病、II型糖尿病、骨質疏松，增加死亡的風險[3]。已知POF的病因包括遺傳因素（如脆性X綜合征、turner綜合征）、免疫因素（如Addison病、橋本氏甲狀腺炎等）、醫源性原因（如放療、化療以及手術）和環境因素等[1]。 隨著對卵巢早衰狀態的重視和認識的加深，目前認為女性在40歲以前出現卵巢功能減退，主要表現為月經異常（閉經、月經稀發或頻發）、促性腺激素水平升高（FSH>25U/L）、雌激素水平波動性下降，就屬于早發性卵巢功能不全（POI），其加劇最終出現卵巢早衰[1]。 圖片 治療卵巢早衰，旨在恢復生育功能 POF患者的治療方法包括激素替代治療（HRT）、輔酶Q、褪黑素、免疫治療以及心理治療等，但均不能從根本上恢復卵巢功能，常需要借助贈卵來解決患者生育問題[4,5]。以常見的HRT為例，該治療方法僅能部分恢復POF患者雌激素水平低下的相關癥狀，不能恢復生育能力，此外該療法還有可能增加癌癥、心血管疾病以及肺栓塞等的風險。 細胞治療的出現為POF的臨床治療提供了一種新方法，以干細胞療法治療POF動物模型以及人類POF患者的研究相繼被報道，并展現了積極的治療效果。 MSC走進POF臨床治療試驗 目前，國內外均有MSC治療卵巢早衰相關臨床試驗的報道，通過ClinicalTrails.gov網站查詢MSC與POF/POI相關臨床試驗共11項，其中我國4項。 2014年，埃及M.Edessy教授團隊腔鏡下卵巢原位注射骨髓來源MSC（BMMSC）治療POF患者（NCT02062931），10名受試者在移植自體BMMSC后，其中2例（20%）在3個月后恢復月經，1例（10%）在11個月后懷孕并產下一個健康的足月嬰兒，這是首例經MSC治療后POF患者誕下嬰兒的報道。移植后10個月，發生妊娠的患者（6號病例）的Edessy卵巢儲備評分（EORS）為7（治療前是0）；另一個恢復月經病例（10號病例）的EORS為5（治療前是0）[6]。 2015年伊朗Royan Institute的Nasser Aghdami教授團隊的一項非隨機臨床試驗（NCT02603744）中，受試9名患者經陰道超聲分別注射5×106、10×106、15×106個脂肪來源MSC（ADMSC），這也是首次使用ADSC的臨床試驗。結果顯示在15×106組中，兩名POF患者在干預后2個月恢復月經，其中一名患者持續到第5個月，另一名患者在細胞移植后第2個月和第4個月出現月經。在5×106和10×106細胞組中的另外兩名POF患者，在細胞干預后4周恢復月經，并分別持續到移植后8個月和7個月，細胞組間差異無顯著性（p>0.05）。同時觀察到4位患者在隨訪第1周和第2周、第1個月和第2個月血清FSH下降并低于25 IU/L[7]。 圖片 圖3 9例卵巢早衰(POF)患者隨訪期間FSH水平的變化 同年，我國南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院戴建武教授團隊開展了一項14名患者參與的臨床試驗(NCT02644447)，將5×106/400μL 臍帶來源MSC（UCMSC）接種在膠原支架（濃度5mg/mL）上，形成膠原支架/UCMSCs結構，經陰道超聲引導下進行卵巢原位注射，最終部分患者監測到一次或多次的成熟卵泡發生，有兩名患者受孕[8]。 2017年，我國中科院王紅梅教授團隊的一項61名患者參與的臨床試驗(NCT03033277) ，受試者接受單次甚至兩次、三次移植臍帶來源MSC（UCMSC）。試驗表明患者卵泡發育有明顯改善的趨勢，包括竇卵泡數升高，優勢卵泡數和成熟卵泡數數量增加，AMH水平升高。3例單側注射的患者注射卵巢出現卵泡發育，而未進行UCMSC移植的另一卵巢未出現卵泡發育，進一步說明UCMSC治療的有效性。此外，有2例患者月經恢復正常，其中1例近期隨訪發現每個卵巢發育有10個以上的竇性卵泡，提示卵巢功能完全恢復[9]。 部分MSC治療POF患者臨床研究數據整理如下（表1） 表1 MSC移植治療POF患者 圖片 展望 MSC在治療卵巢早衰呈現出一定的積極療效，但總體有效率仍然不足。恢復生育功能，是針對POF患者治療的最終目的。同時在目前我國“二孩”“三孩”的政策下，讓有生育意愿卻被POF所困擾的家庭孕育健康的孩子是患者和醫務人員共同期待的結果，干細胞治療方式的出現有望推動POF治療的步伐。 在大量基于動物模型的研究中也闡述了各種來源的MSC治療POF的療效，除了以上提及的細胞類型，還包括子宮內膜間充質干細胞（MenMSC）、胎盤間充質干細胞（PMSC）、羊膜干細胞（AMSC）等[10-13]，我們在靈長類動物中也驗證了卵巢膜干細胞對卵巢功能的有效干預[14]。這些研究為進一步發掘適合POF治療的細胞類型及明確其作用機制奠定了理論基礎，我們也希望看到更多的臨床試驗驗證干細胞POF的有效性，推動新治療策略的研發。 參考文獻： 向上滑動閱覽 [1] 陳子江, 田秦杰, 喬杰, 等. 早發性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識 [J] . 中華婦產科雜志,2017,52 (9): 577-581. [2] Shareghi-Oskoue O, Aghebati-Maleki L, Yousefi M. Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells to treat premature ovarian failure. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):454. [3] Conte B, Del Mastro L. Gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy-induced premature ovarian failure in breast cancer patients. Minerva Ginecol.

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