干細胞成為4類腎病的理想選擇

慢性腎臟病（CKD）是一種嚴重疾病，患者腎功能呈進行性下降，且通常與心臟病或卒中的風險增加相關。據統計，該病影響全球近8.5億人口。 圖片 在我國，成人慢性腎臟病患病率約為10.8%，按照中國總人口數量估計，患者約為1.5億，卻僅有12.5%的患者就診，已接受治療的患者僅占發病人數的7.5%。慢性腎臟病因其患病率高，病程時間長、缺乏有效藥物治療等多方面因素，給個人、家庭和社會造成很大的疾病與經濟負擔。 朋友，你的腎還好嗎？ Popular Science Of SC 我們在電視廣告上經常看到類似關于腎臟不好的廣告，其實關于腎臟不好的各種慢性腎病大多發生在中年人群中。根據流行病學的研究數據發現，在我國，慢性腎病的發病率為10.8%，而尿毒癥（腎衰竭末期）發病率為每百萬人口300-400人。這說明腎病正在悄無聲息地威脅著我們的健康。 圖片 近年來，我國急慢性腎病的發病率呈逐年上升趨勢。因此，臨床上急需尋找更有效地干預腎病，促進腎組織修復的干預手段。 干細胞是目前再生醫學領域的研究熱點，是當今生物醫學研究中最激動人心的研究領域，是最具應用前景的前沿學科。 圖片 干細胞在腎病領域中也越來越受到醫學界重視。目前，干細胞用于糖尿病腎病、狼瘡腎炎已相繼進入我國干細胞備案的臨床階段，并且開展多中心臨床研究方式，提高了臨床試驗的真實有效性。 干細胞已逐漸在慢性腎病、急性腎損傷、糖尿病腎病、腎纖維化等腎臟疾病的基礎研究中表現出良好研究成果，為臨床應用奠定了基礎。 間充質干細胞的特性和優勢 Popular Science Of SC 間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一類起源于中胚層的具有自我更新與多向分化潛能的成體干細胞，其來源主要包括臍帶、臍帶血、胎盤、等。MSCs 呈現纖維細胞形態特征，為長梭型或紡錘狀，貼壁生長，選擇性旁分泌水平較高。MSCs 具有很強的自我更新能力，其免疫原性低且無排異反應，在干細胞研究及轉化應用領域更有優勢。 到目前為止，已有的研究證實：間充質干細胞具有強大的抗炎特性和免疫調節功能，在干預多種腎病上具有很大的優勢。 分化作用： 由于歸巢效應，干細胞會自動趨附到腎臟病灶，分化成腎固有細胞，腎實質細胞，腎小球上皮細胞等。從而修復受損腎臟，重建腎臟血液循環，改善腎臟功能。 圖片 旁分泌作用： 釋放的某種活性因子還會刺激腎細胞分泌促紅素，而促紅素可以促使紅細胞的生成，這樣就緩解了機體貧血的狀況。 圖片 免疫調節作用： 干細胞具有免疫調節的功能，可有效減輕腎小球腎炎癥狀，來實現對腎臟的改善作用。 間充質干細胞干預腎病的最新進展 Popular Science Of SC 慢性腎病 各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙≥3個月成為慢性腎病，主要指標是腎小球濾過率GFR＜60mL/min。 慢性腎臟病（CKD）是我國成年人高發的一種疾病，患病人群大，而且每年以10%的速度進行遞增，慢性腎臟病干預不及時可能導致尿毒癥。據了解，我國約有9成人群不知自己得了“慢性腎臟病”。 臍帶間充質干細胞（UCMSC）主要通過定向歸巢和分化、分泌細胞因子和營養物質促進損傷修復，可使氧化損傷和炎癥細胞因子的局部表達減少，調節T淋巴細胞池增加，從而抑制慢性炎癥反應和促進腎小管上皮再生速度。 大量的臨床前動物慢性腎病模型細胞使用實驗研究已經證明，外源性 UCMSC即便在腎組織中分布較少，但結果同樣顯示出一定的療效，可以促進腎臟血管的微循環，改善腎功能，并且通過一系列復雜機制促進腎損傷修復，延緩CKD的進程。研究還發現，間充質干細胞的這些作用機制更多源于其“旁分泌”特性，而不是復制分化潛能。 急性腎損傷 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是嚴重危害健康的重要疾病，近年來其發病率有逐年增多的趨勢。 重癥AKI死亡率高、預后差，約50%最終進展為尿毒癥。AKI還會增加機體各系統的并發癥，醫療花費大。AKI缺乏有效治療手段，臨床上通常以去除病因、糾正可逆危險因素，進行對癥治療、支持治療或者腎臟替代治療。目前國內外沒有特異性治療AKI的藥物，無法減輕已發生的腎臟損傷，無法促進損傷細胞正常修復，或抑制病理性修復。 循證醫學研究表明，腎臟替代治療無論啟動時間早或晚、不同的使用劑量，均未證明對AKI患者及腎臟預后有改善作用。因此，研究AKI新的干預方法，對降低患者死亡率，改善腎臟預后至關重要。 2008年開展了MSC用于AKI的臨床研究，評價MSC在心臟直視手術后AKI中應用的安全性和有效性。對16例AKI高危患者，術后經股動脈導管注入臍帶源性MSC。經過6個月的隨訪沒有觀察到嚴重不良反應。說明臍帶MSC是一種安全的干預方法。隨后在2017年開展的MSC用于AKI的多中心隨機對照臨床研究，觀察MSC加速AKI腎功能恢復的療效。156例心臟手術患者接受MSC調理，結果發現MSC安全、患者耐受性良好。 圖片 該報告由中國腎臟病醫學部 蔡廣研發表在《中華醫學信息導報》2021年6期第21版 日前，日本湘南鐮倉綜合醫院研究團隊在《干細胞轉化醫學》上發表文章，分享了利用干細胞成功干預急性腎損傷患者的經驗。 圖片 據了解，這個臨床研究是采用外周血CD34+細胞用于一名36歲男性患者的嚴重急性腎損傷，因頑固性高血壓合并微血管病態溶血導致急性腎損傷合并慢性缺血性腎損傷，經血液透析后血肌酐水平仍然很高，因此接受了干細胞干預。 圖片 研究人員將干細胞直接輸入雙側腎動脈。細胞使用后除了出現一過性發熱和血小板增多外，未出現任何重大不良事件。細胞使用后23周，他的血清肌酐水平顯著改善，腎功能得到有效改善，此外僅用60mg硝苯地平和20mg奧美沙坦便可以很好地控制之前難以控制的頑固性高血壓。 該案例初步證實干細胞用于急性腎損傷安全有效，但由于數據有限，未來還需要更大規模的臨床試驗來評價其長期效果。 圖片 干細胞干預急性腎損傷的機制是多因素的，即可通過自我更新能力分化成腎臟細胞，又可通過釋放細胞因子或生長因子加速其修復。此外，干細胞作用于急性腎損傷機制的各個環節，通過旁分泌、抗炎和免疫調節性能，從而實現腎臟保護。 在基礎研究證實間充質干細胞及其他類型干細胞對急性腎損傷的干預效果后，不少科學家已經開展臨床試驗來進行進一步驗證。截止目前，已經有多項間充質干細胞用于急性腎損傷的臨床試驗注冊在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov上。 圖片 糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最主要的微血管并發癥之一，其發生率在糖尿病病程后期可達30％～40％，其中5％～10％的患者會惡化成終末期腎病，其腎臟功能基本喪失，只有進行血液透析或腎移植才能維持、挽救生命。 隨著消費水平的提升和飲食結構的改變，糖尿病患者數量大幅攀升，數據顯示每100個成人中就有12個糖尿病人，糖尿病腎病已成為臨床重大疾病防控的重點。鑒于目前臨床上缺乏防治糖尿病腎病的有效措施，因此探索修復糖尿病腎病的新策略意義重大。 日前，合作醫院“臍帶間充質干細胞修復糖尿病腎病的臨床研究”項目已通過國家衛生健康委員會和國家藥品監督管理局審核成功備案。 研究顯示，20例受試者干細胞干預調理后證實安全可靠。間充質干細胞能夠遷移至體內損傷部位修復損傷組織細胞，并通過大量分泌細胞因子抑制炎性反應，調節免疫功能，刺激內源性干細胞的增殖與分化。 腎臟纖維化 腎臟纖維化（Renal fibrosis）是一種病理生理改變，是腎臟的功能由健康到損傷，再到損壞，直至功能喪失的漸進過程。 我們知道，腎臟是由腎小球、腎小管和間質等組成。腎臟纖維化包括腎小球的纖維化和間質的纖維化。腎臟的功能主要是腎小球的濾過和腎小管的重吸收，以及間質細胞的內分泌功能。當腎小球發生纖維化后，濾過功能受損，毒素無法排出體外，血漿中的蛋白丟失，引起腎功能損害，臨床表現為血肌酐上升、蛋白尿、水腫等。間質纖維化主要是指腎小管上皮細胞發生損害，通過一系列病理過程轉變為間質細胞，喪失了腎小管的重吸收功能。通俗的來講，腎臟纖維化就是腎臟“變硬”了，形成了疤痕，喪失了正常的功能。 圖片 當90%的腎臟細胞都已經纖維化，也即殘存的腎單位低于10%時，患者就會出現嚴重的代謝性酸中毒癥狀，心臟、大腦等都會出現一系列惡化癥狀，這時也就進入了終末期腎衰竭，即尿毒癥時期。 因此，目前我們將逆轉纖維化的重任寄希望于干細胞再生醫學技術上，希望通過組織微環境的調控，激活腎臟的干細胞，讓丟失的正常細胞重新生長出來，修復纖維化腎臟。 科學家們已經進行了大量的動物實驗，發現MSC在修復腎臟纖維化中有很好的作用，并且無論是自體來源還是異體來源的MSC，均能發揮抗纖維化的作用。 下表是論文“Mesenchymal Stem Cells in Renal Fibrosis: The Flame of Cytotherapy”中為讀者列舉的一些研究實例。 圖片 出自：Stem Cells Int. 2019 Jan13;2019:8387350. Semeclo證實干細胞可能通過免疫反應調節和增強抗纖維化分子表達改善腎功能和減輕腎纖維化。Villanueva，Lee,Wu等證實使用MSC可以改善腎功能，同時減輕腎臟損傷，減少膠原蛋白在腎臟沉積、抑制模型動物腎纖維化。朱鳳閣等使用C57/BL6小鼠建立單側輸尿管梗阻（UUO）小鼠模型，術后立即從尾靜脈靶向使用間充質干細胞（MSCs），發現MSCs對腎小管間質纖維化的保護作用，部分歸因于其促進腎臟內三級淋巴樣器官的新生。 圖片 間充質干細胞通過外泌體中let7c調控TGFβ、膠原蛋白IVα 1和mmp9等表達抑制腎纖維化，從而減輕腎纖維化的程度，改善腎結構和功能。 目前，國內外已有的臨床試驗證實了干細胞可用于多種急慢性腎病的修復干預是有效安全的，通過MSCs的干預調節可改善腎纖維化，提高腎功能，為腎病患者的臨床干預提供了新方法，相信未來干細胞技術能讓更多的腎病患者受益。

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