干細胞治療腦中風添新證！多項臨床研究證實干細胞干預腦中風安全、有效

“ 腦中風及其后遺癥是臨床治愈的難點與痛點，因為受損的神經元幾乎無法自我修復，而隨著干細胞技術的發展，干細胞能再生組織、器官及免疫調節功能得到了更多的場景應用，也為腦中風治療提供了新途徑。目前的研究報道表示，干細胞主要通過旁分泌作用、組織修復與再生、免疫調節作用以及血管生成，神經保護等作用促進神經組織損傷修復，恢復神經功能，減少腦梗死面積，促進神經和血管生成等，從而發揮治療缺血性腦卒中的作用。 提起“中風”，大家并不陌生，它已經成為我國十大死因之“頭號殺手”。 到底有多“頭號”？《新英格蘭醫學雜志》上的一項數據顯示，我國中風風險已占據全球榜首，比例高達39%！每年有196萬國人因此去世，這相當于每16秒就有一個中國人死于中風。 而更讓人無奈的是，面對致死率如此之高的“腦中風”，臨床治療及預后效果卻差強人意，多數中風患者即便康復后再次復發的概率也極高，且復發一次比一次嚴重，中風后遺癥如偏癱、失語等也給患者和家庭造成很大負擔。 提到治療，干細胞技術的興起為腦中風帶來了很大機遇，中風主要在于受損的神經元無法再生，而干細胞龐大的組織再生修復能力加上旁分泌機制與免疫調節功能，讓腦中風治療有了新轉機。 下面，我們就來介紹下近年來干細胞技術在腦中風中的研究應用情況，了解干細胞在神經損傷性疾病中的作用機制，從根源上理解干細胞治療中風的臨床應用價值。 01 偏癱、失語、半身不遂， 中風后遺癥“治愈”成難題 腦卒中（中風）是一種急性腦血管疾病，由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中，其中，缺血性腦卒中約占總體患病人群的75~85%。 圖片 通常情況下，腦卒中發生有以下特點： 病程發展快 病情兇險 復發率高 不存在自愈的情況 值得注意的是，腦中風的搶救時間尤其寶貴，每延誤1分鐘，就會有190萬個神經細胞死亡，140億個突觸和7.5英里的神經纖維損失。而每耽擱1小時的救治時間，則會使大腦變老3.6年！ 因此，對于腦中風患者來說，每分每秒都是極其寶貴的時間。 但現實往往卻最殘酷，臨床數據顯示，腦中風即便是及時搶救過來，復發率也極其高，約50%的患者會在兩年內再次發生中風，而且病情一次比一次嚴重，發病間隔時間也一次比一次更短。 圖片 △ 腦中風復發風險高，一些高危人群更值得關注 對于中風治療，目前使用的最有效的治療方法是一種被稱為組織纖溶酶原激活劑（t-PA）的凝血溶解藥物。然而，t-PA必須在中風癥狀出現后3小時內給予，而即使在3小時內，治愈率也只有十分之一。t-PAs也有其自身的風險，特別是對于那些有出血病史、高血壓、最近有過手術或創傷的患者不適用。 還有一種尿激酶溶栓治療，也可使中風發作之后腦組織再灌注，恢復血液流動，但溶栓治療本身可導致腦損傷，即腦缺血/再灌注(I/R)損傷。I/R損傷是世界范圍內致殘、高發病率和高死亡率的主要原因之一。 醫學界針對腦卒中的常用治療手段仍然是藥物治療和手術治療，但是因為神經損傷具有的不可逆性，現有的治療手段并不能達到令人滿意的效果，這也極大的增加了腦中風患者后遺癥、致殘的概率和程度。 02 再生修復+旁分泌！ 干細胞防止中風后進一步腦損傷 中風破壞了原有的大腦神經系統，而神經元幾乎無法自我修復，隨著干細胞移植技術的發展，干細胞能再生組織、器官及免疫調節功能得到了更多的場景應用，也為腦中風治療提供了新途徑。 針對中風，干細胞主要在哪些方面起作用呢？ 目前的研究報道表示，間充質干細胞主要通過旁分泌作用、組織修復與再生、免疫調節作用以及血管生成，神經保護等作用促進神經組織損傷修復，恢復神經功能，減少腦梗死面積，促進神經和血管生成等，從而發揮治療缺血性腦卒中的作用。 旁分泌功能 這里提到的旁分泌功能，也就是炎癥調節，主要是間充質干細胞（MSC）的旁分泌因子，包括外泌體和胞外囊泡，是發揮炎癥調節作用的主要因素。 在腦卒中損傷區域，MSC可誘導多種生長因子表達，包括腦源性神經營養因子（BDNF）、血管內皮生長因子（VEGF）、基質細胞源性因子 1（SDF-1）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、神經膠質細胞源性神經營養因子和肝細胞生長因子等，通過減少腦梗死面積和恢復神經功能改善腦卒中損傷。 圖片 △ 間充質干細胞可通過一系列機制調節炎癥 長期以來，人們一直認為干細胞可通過中風后腦組織內移植和分化來修復受損細胞提供治療益處，而一項來自美國Ochsner-LSU健康科學中心的研究團隊的研究發現：干細胞強大的旁分泌功能，對減輕腦卒中后損傷和改善神經功能障礙具有良好的保護作用。 圖片 △ 再生修復+旁分泌！《STEM CELLS》：干細胞可防止中風后進一步腦損傷 相關閱讀：再生修復+旁分泌！《STEM CELLS》：干細胞可防止中風后進一步腦損傷 干細胞可通過旁分泌顯著保護大腦免受中風后損傷，這也為缺血性中風提供了創新方法，為中風提供新的治療策略。 組織修復與再生 另外，間充質干細胞具有促進組織修復和再生的能力，它們可以分化為多種細胞類型，包括神經元和神經膠質細胞，有助于修復受損的神經組織和恢復腦功能。 一項發表于《Cell Stem Cell》的文章講述了人干細胞來源的神經元修復環路重塑神經功能，通過干細胞修復受損神經性疾病將成為現實。 圖片 △ 人類干細胞來源的神經元修復電路和恢復神經功能 相關閱讀：最前沿丨腦中風、帕金森、老年癡呆有救了！《Cell》：干細胞來源的神經元可修復環路，重塑神經功能 通過將分化的多巴胺能神經前體細胞移植到帕金森病小鼠黑質部位，研究者們發現，移植到黑質部位的人多巴胺神經細胞可長出神經纖維，并延伸到紋狀體的背側和腹側，這說明了移植的神經元特異性的修復和重建了受損的黒質-紋狀體神經連接，并且其結構和功能與內源神經連接高度一致。 這為神經元修復帶來了可能，也有望為神經元受損的腦中風患者修復腦損傷，干預后遺癥帶來益處。 免疫調節功能 腦中風發生后，免疫反應會被激活，導致炎癥反應和免疫細胞的過度激活，進一步加重腦損傷。而間充質干細胞有助于平衡免疫系統，可以幫助抑制這些過度激活的免疫細胞，減輕炎癥反應，從而對腦中風患者的康復起到積極作用。 一項研究表明，在9名年齡不等的中風偏癱患者實驗中，應用干細胞移植到腦內梗塞灶取得了一定的臨床效益，且連續24個月的隨訪數據都顯示出干細胞的耐受性很好，沒有不良并發癥，證明了干細胞應用的安全性。 圖片 △ 9例患者的影像學顯示病變區域的組織都發生了明顯變化 相關閱讀：最前沿丨偏癱、失語、半身不遂，中風后遺癥還能恢復嗎？STEM CELL：看干細胞重現奇跡！ 他們發現，移植到腦內梗塞病灶的干細胞，通過分化為神經系統的各類細胞、分泌營養因子，促進神經和血管再生，修復受損的血-腦脊液屏障，減輕炎性反應等促進腦梗死動物的神經功能恢復，讓9例臨床患者偏癱的癥狀得到了明顯改善。 這也是干細胞發揮免疫調節功能，促進微血管及神經網絡修復來干預中風后遺癥的關鍵。 03 干細胞移植治療腦中風的安全性及有效性評估 從機制上來說，干細胞是可以干預腦中風及后遺癥的，那么在實際的臨床療效中又是怎樣的？近年來，干細胞治療研究快速發展，臨床醫生也越來越重視干細胞移植治療腦中風的療效，而國內利用干細胞治療腦中風開始的也比較早。 早在2004年就已經開展了首個臨床研究，北京武警總醫院和哈爾并醫科大學第二附屬醫院共招募患者50名，所有患者進行3次腰椎穿刺蛛網膜下腔植入神經干細胞，術后患者功能獨立性評定FIM有顯著改善。 2006年，深圳市第六人民醫院應用臍血干細胞治療了64例腦卒中后遺癥患者，治療后兩組血清NGF水平明顯高于治療前，且研究組高于對照組，這說明了臍血干細胞移植后能有效提高患者外周血NGF含量，從而支持神經元的營養存活。 2008年，海軍總醫院科研團隊通過腦立體定向移植干細胞治療了16名腦出血患者，手術后6個月臨床癥狀改善，有效率達81.25%(13例/16例),本組16例術前FIM評分平均為90.21±2.32,術后1個月為92.76±1.89,術后6個月平均為96.37±3.83.各組比較差異有顯著性意義。 2011年1月至2013年9月河南大學第一附屬醫院對100例老年腦出血患者進行分組，兩組各50例，治療組50例在腦出血后6個月在立體定向下行自體干細胞移植治療，顯示兩組FIM評分、神經功能缺損評分差異有統計學意義。 2018年，南方醫科大學珠江醫院的科研團隊完成一項為期4年涉及18名患者的研究結果，證明了實驗室擴增的自體內皮祖細胞治療缺血性中風的長期安全性。 截止2022年5月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療腦卒中的臨床研究項目有75項。 圖片 △ 全球開展干細胞治療缺血性腦卒中臨床試驗一覽 間充質干細胞移植治療腦卒中已在基礎研究中取得了較為滿意的結果，有研究人員納入的20項臨床研究，應用Meta分析評價間充質干細胞移植治療缺血性腦卒中的安全性及有效性，共計1127例患者，其中573例試驗組(間充質干細胞治療組)和554例對照組(常規治療組)。 圖片 對比常規治療，間充質干細胞能顯著降低1，3，6 個月和1年時的美國國立衛生研究院卒中量表評分，能顯著提高1，6個月的日常生活能力指數，能顯著提高1，3，6個月時的運動功能評分和功能獨立性情況評分。 主要評分指標：(1) 美國國立衛生研究院卒中量表評分 (NIHSS)；(2) 日常生活能力指數(BI)；(3)運動功能評分(FMA)；(4)功能獨立性情況評分(FIM)；(5)改良Rankin量表評分(mRS)。 對比常規治療，間充質干細胞治療腦卒中時能顯著降低3個月時的NIHSS評分。 圖片 對比常規治療，間充質干細胞治療腦卒中3個月時的日常生活能力指數無顯著差異。 圖片 對比常規治療，間充質干細胞治療腦卒中時能顯著提高3個月時的運動功能評分。 圖片 對比常規治療，間充質干細胞治療腦卒中能顯著提高3個月時的功能獨立性情況評分。 圖片 對比常規治療，間充質干細胞治療腦卒中3個月時的改良Rankin量表評分未見明顯差異。 圖片 綜上，大量基礎實驗證明MSC移植療法在缺血性腦卒中應用中的可行性、有效性，一定程度改善缺血性腦卒中患者的神經功能缺損、運動功能、日常生活能力。 腦中風的治愈一直是再生醫學領域的難題，干細胞移植是治療腦中風中最有前景的方法之一，如今，隨著再生醫學的發展，越來越多的臨床試驗結果表明，干細胞在治療腦中風中能明顯改善患者的神經功能，提高生活自理能力，改善患者的生活質量。 同時，試驗結果也證明了大多數干細胞移植是安全且有效的，相信未來臨床上腦中風的治療難題終將被攻克！ Write in the last 寫在最后 關于腦中風的干細胞療法臨床研究正在全球如火如荼的進展中，其有效性和安全性有待在更大樣本的雙盲隨機對照試驗中進一步評估，隨著研究的深入，尤其是基因編輯干細胞和干細胞衍生物的發展，干細胞療法必將使得腦卒中病人獲益。 參考資料： [1]http://www.cebsit.cas.cn/xwen/kyjz/2020n/202009/t20200922_5703447.html [2]Human Stem Cell-Derived Neurons Repair Circuits and Restore Neural Function.DOI: 10.1016/j.stem.2020.08.014 [3]Barzegar M, Vital S, Stokes KY, Wang Y, Yun JW, White LA, Chernyshev O, Kelley RE, Alexander JS. Human placenta mesenchymal stem cell protection in ischemic stroke is angiotensin converting enzyme-2 and masR receptor-dependent. Stem Cells. 2021 Jun 14. [4]Guangzhu Zhang Ying Li ,et,al.Stable Intracerebral Transplantation of Neural Stem Cells for the Treatment of Paralysis Due to Ischemic Stroke.First published: 26 June 2019 https://doi.org/10.1002/sctm.18-0220

上一篇：科普丨細胞回輸身體后，身體會有哪些表現？又有哪些注意事項？

下一篇：拯救罕見病患者！CCTV：干細胞技術讓「面條兄弟」重新站了起來